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1、CALGB 40503 (Alliance)一项评价来曲唑一线内 分泌治疗联合贝伐珠单抗用于激素受体阳性晚期 乳腺癌疗效的III期临床研究 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 背景 CALGB (Alliance)40503 血管生成作用部分通过雌激素调节 这些作用由VEGF介导 在临床前模型中，VEGF诱导的血管生成是内分泌替代治疗(Rx)耐药的 机制之一 在乳腺癌患者中，肿瘤内高VEGF与内分泌治疗应答下降相关 来曲唑联合贝伐单抗(Bev)的安全性已经确定 研究假设：内分泌Rx联合Bev延缓HR+MBC患者的进展 Dickler MN,et
2、al. 2015 ASCO Abstract 501. 研究设计CALGB (Alliance)40503 分层因素： 可测量病灶(是/否) 无病生存间隔(/24个月) 来曲唑Bev一线治疗的多中心随机期临床 L+B：来曲唑唑+贝贝伐单单抗 (每3周静脉注射15mg/kg) L：来曲唑唑2.5mg/d， 口服 N=352(计计划) 绝经绝经 后 ER和/或PR+ HER2任何状态态 针对不能切除的局部晚期乳腺癌 (LABC)或转移性乳腺癌(MBC) 未接受过内分泌治疗患者 随机 (1:1) 主要终点：PFS，定义为随机分组到进展(RECIST v1.0)或全因死亡的时间 次要终点： OS、缓解
3、率、临床获益率(CR+PR+SD6个月)、治疗相关毒性和相关终点 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 直至 进展 周期 =21天 内含同时进行的期研究：他莫昔芬贝伐珠单抗(未纳入此报告中) 统计设计 l主要终点：PFS 90%效能用于检测50%提高(6-9个月) 风险比(HR)为0.67 单边0.025 目标样本量(仅期):352例患者 试验可以因无效但不能因优效而提前停止 l主要分析计划 Kaplan-Meier估算至事件终点的时间 分层log-rank检验比较两个治疗组 l根据NCI-CTCAE第3版对毒性进行分级 收集3级不良事件 l使用R
4、ECISTV1.0判断确定缓解情况 研究史 开放性设计的修订 2008年11月启动双盲、安慰剂对照研究 2010年8月为了增加入组人数，改为开放性设计 2011年11月研究结束-343例患者接受治疗(计划的97%) 研究开始的预测累积22个月，7个月额外随访 实际研究时间表累积36个月，41个月额外随访 每6个月DSMB监测2014年11月，258例PFS事件(计划的94%)后研究结果发布 2015年4月9日，此分析的数据截止时间，包括264例PFS事 件(计划的96%) Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 主要入选标准 绝经后女性(允许LHRH
5、激动剂治疗) 不可切除的LABC或MBC ER和/或PR+(定义为1%)，不管HER2的状态 针对晚期疾病未接受过内分泌治疗 MBC既往化疗次数1 任何既往(新)辅助化疗或内分泌治疗包括既往芳香化酶抑制剂 (Als)或他莫昔芬治疗 骨髓和器官功能良好 无已知的脑转移瘤 ECOG PS 0 或1 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 患者基线特征(1) 治疗患者N=343来曲唑+Bev(N=173)来曲唑单药(N=170) 中位年龄，岁(范围)56(25-85)59(29-87) 年龄(%)301%1% 31-4010%8% 41-5020%15%
6、51-6026%31% 61-7031%32% 71-8010%9% 80+3%5% 种族(%)白种人89%91% 黑种人5%7% 亚洲人1%2% 其他5%0% ECOG PS(%)061%59% 137%38% 21%1% 未知2%2% ER阳性(%)98%98% PR阳性(%)75%78% HER2阳性(%)3%5% Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 治疗患者N=343来曲唑+Bev(N=173)来曲唑单药(N=170) 可测量病灶(%) 是61%63% 否39%37% 无病生存间期(%) 新发43%48% 1年6%1% 1年且2年6%4%
7、 2年43%45% 未知2%2% 转移部位(%) 仅骨24%25% 其他部位75%73% 既往治疗 化疗 蒽环类34%31% 紫杉烷类25%22% CMF3%2% 其他19%14% 内分泌治疗 他莫昔芬35%36% 芳香化酶抑制剂21%25% 患者基线特征(2) Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. PFS CALGB (Alliance)40503 PFS： 进入实验到首 次出现疾病进 展或全因死亡 的间隔 中位PFS (月) 事件/治疗 来曲唑+Bev20126/173 来曲唑单药16138/170 Dickler MN,et al. 2015
8、 ASCO Abstract 501. 分层HR=0.75(95%CI,0.59-0.96) 单边P值 0.016 PFS 中位随访PFS患者：39个月(0.8-70个月) 风险例数 进入研究的月数 亚组分析PFS 治疗例数 单因素HR(95%CI) 年龄 50 51-60 61-70 70+ 疾病状态 新发 复发 转移部位 仅骨 其他 转移数目 1 2 3 4或更多 总计 92 98 107 33 155 182 84 253 111 116 69 41 343 0.78(0.49,1.24) 0.92(0.59,1.43) 0.69(0.44,1.08) 0.56(0.25,1.27) 0
9、.78(0.55,1.11) 0.76(0.55,1.06) 0.99(0.59,1.64) 0.69(0.53,0.91) 0.90(0.58,1.41) 0.69(0.46,1.05) 0.53(0.32,0.89) 1.01(0.51,2.02) 0.76(0.60,0.97) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 HR Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. OS CALGB (Alliance)40503 中位OS (月) 事件/治疗 来曲唑+Bev4781/173 来曲唑单药4490/170 分层HR=0.87(95%CI,0.65-1
10、.18) 单边单边P值值 0.188 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 存活率 风险例数 进入研究的月数 肿瘤缓解 可测量病灶和可评估缓解的患者(N=197) Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 来曲唑 来曲唑+Bev 总缓解率 临床获益率 =CR+PR+SD24周 *双边P值采用fisher检测 百分比(%) 患者分布 来曲唑唑+Bev来曲唑单药唑单药 随机，n174174 治疗，n173170 仍在治疗中，n(%)2317 结束治疗，n150153 结束治疗的原因，n 疾病进展108120 不
11、良反应212 研究中死亡12 并发症21 替代治疗(Rx)26 开始Rx后退出研究1110 其他412 未知的原因10 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 治疗相关3级*不良事件 不同治疗组患者的最高级别不良事件 来曲唑唑+Bev N=173 来曲唑单药唑单药 N=170 任何不良反应事件n，(%) 3级71(42.3%)21(12.6%) 4级7(4.2%)1(0.6%) 5级1(0.6%)1(0.6%) 非血液学事件n，(%) 3级68(40.5%)21(12.6%) 4级7(4.2%)1(0.6%) 5级1(0.6%)1(0.6%) 血液学
12、事件n，(%) 3级5(3.0%)0% 4级0%0% 5级0%0% 治疗相关性死亡n，(%)1(0.6%)*1(0.6%)* *采用NCI CTCAEv3分级 *CNS大出血 *突然死亡 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 3级*治疗相关毒性特别关注的事件 来曲唑唑+Bev N=173 来曲唑单药唑单药 N=170 高血压24%2% 蛋白尿11%0% 头痛5%1% 关节痛10%0% 左心室收缩功能障碍2%0% 心肺骤停0%1% 心肌缺血/梗死1%0% 血栓/栓塞2%1% 伤口并发症1%0% 中枢神经系统出血1%1% 消化道出血1%1% 中枢神经系
13、统脑 血管缺血0%1% *采用NCI CTCAEv3分级 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 结论 CALGB (Alliance)40503 来曲唑一线治疗方案联合贝伐单抗 显著延长患者的PFS(HR=0.75；P=0.016) 增加ORR和CBR 目前为止对OS无明确获益 增加3级AEs，特别是HNT和蛋白尿 来曲唑单药对照组的PFS=16个月，与近期一线AI治疗的3 期试验相比，更具优势 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501. 适应症/未来发展方向 CALGB (Alliance)40503 与既往贝伐珠单抗治疗MBC的试验相比，改善PFS (改善/ 不改善OS) 增加PFS的价值必须权衡费用和毒性 下一步： 内含相关研究：药物基因组学、PIK3CA突变分析、 CTCs、功能性年龄评估、管腔亚型 CALGB 40503和LEA试验(来曲唑/氟维司群和贝伐珠单 抗的研究)的联合分析 Dickler MN,et al. 2015 ASCO Abstract 501.