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1、肿瘤的生物靶向治疗,肿瘤发生,1 非正常细胞 可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t = 0 t 10 年,细胞增殖数 = 死亡细胞数,细胞增殖数 调亡细胞,恶性肿瘤治疗手段,局部治疗 手术 放射治疗 射频消融 介入治疗 全身治疗 化学治疗 内分泌治疗 生物靶向治疗 中药, Aventis 2003,细胞凋亡失衡,细胞增值失控： 自分泌,组织浸润和转移,强细胞增值凋亡受限 细胞永生,免疫功能缺失,血管异常: 新生血管异常,膜外信息丢失或感觉迟钝,肿瘤药物治疗的靶点,传统靶点 新靶点 DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC RNA:ADM,MIT,ACD, EPI 蛋白质:L-AS
2、P 微管蛋白:VCR,NVB PTX,DTX 拓扑异构酶:CPT-11 TPT,VP16 内分泌:TAM,Anatrozole Letrozole,1、EGFR 赫赛汀(Trastuzumab) 乳腺癌(Her-2高表达) 爱必妥(Cetuximab) 大肠癌、头颈癌、NSCLC 泰欣生(Nimotuzumab) 头颈癌 2、EGFR TK 格列卫（Imatinib） CML,GIST 特罗凯（ Erlotinib ） NSCLC 易瑞沙（ Gefitinib ） NSCLC Lapatinib 乳腺癌 Vandetanib 甲状腺癌 3、VEGF 贝伐（Bevacizumab） 大肠癌、NS
3、CLC、肾癌、乳腺癌 血管内皮抑素(YH16) NSCLC 4、血管内皮细胞 5 、多靶点 多吉美（Surafinib) 肾癌、肝癌 舒尼替尼 (Sunitinib) GIST, 肾癌,靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent) 效/副比理想的新型药物,肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶) 为了与传统的细胞毒药物(cytotox
4、ic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),CD20, CD33 ER, PgR, AR VEGF,IL-6 HER2 EGFR bcr-abl c-kit VEGFR MEK.,靶向治疗靶点,靶向治疗的目标,阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。 阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细
5、胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。,蛋白受体酪氨酸激酶,蛋白受体酪氨酸激酶,The Epidermal Growth Factor Receptor,表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于erbB家族，其家族成员包括： EGFR（erbB1或HER1） erbB2（HER2） erbB3（HER3） erbB4（HER4）,Tyrosine Kinase,Liaison au ligand,EGFR HER1 C-erbB,HER2 C-erbB2,TGF alpha,EGF,Epi,BTC,HB-EGF,AR,NRG1,Epi,HB-GF,NRG1,NRG2,NRG3,NRG4,N
6、RG2,BTC,Famille HER,Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.,EGFR活性的增加的原因,过度表达：在正常情况下细胞表面约40000100000的受体表达，
7、但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百万不等 突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨酸激酶受体的突变 配体数目的急剧增加，尤其是TGF-（头颈部肿瘤、肺癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素 基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制： 1. 细
8、胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导,J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799,erBb在肿瘤中表达,EGFR与肿瘤高度相关性,EGFR 可被配体激活,EGFR活化可导致受体的二聚体化,从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为： *抑制细胞凋亡 *促进细胞增殖 *促进细胞的去分化 *促进血管生成 *促进细胞的转移和侵袭,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR 单克隆抗体的作用机制,EGFR单克隆抗体
9、与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,Strategies to Inhibit ErbB,生长因子受体抑制剂,HER1单克隆抗体 爱必妥 泰欣生 帕尼单抗 HER2单克隆抗体 赫赛汀 小分子酪氨酸激酶抑制剂 易瑞沙 特罗凯 lapatinib,Anti-EGFR-Mab(Her1),三种Anti-EGFR-Mab的比较,EGFR参与的主要信号传导通路,酪氨酸激酶抑制剂,EGFR酪氨酸激酶的ATP靶点 喹唑啉衍生物 : - ZD-1839 (Iressa, AstraZeneca) - OSI 774 (Tarceva, OS
10、I, Roche),EGFR基因突变是对靶向治疗的敏感因素,Lynch et al., 2004 : 置换或缺失所致突变 - Pao et al., 2004 : TK 的突变更多发生于不吸烟的腺癌中,Mutations EGFR and NSCLC,N % mutes Non smoking18150.8 smoking 484 9.0Femmes21637.5Men42213Adeno45331.3Non adeno306 2.3Asiatic (and)41929.1Caucasiens262 9.5,(Pao et Miller, 2005),突变与抗EGFR疗效的关系 (NSCLC)
11、,基因突变率/治疗反应 (gefitinib, Iressa) : 5383 % (Jnne et al., 2005 ; Han et al., 2005 ; Mitsudomi et al., 2005),抗EGFR的Mabs与TKls,MAbs 是大分子蛋白质需静脉注射无法口服，主要作用于细胞外生长因子(配体)或生长因子受体 TKIs 是小分子化合物可口服，主要作用于细胞内ATP结合位点、抑制其磷酸化作用，体内分布迅速可较MAbs完全 TKIs 能与其它激酶交叉反应，使用单个小分子TKI可靶向作用于多个RTK，而 MAbs 具有特异性 TKIs 缺乏MAbs介导的免疫反应 TKIs 显示
12、MAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性 TKIs 无下调EGFR, MAbs可下调 EGFR,EGFRIs的皮肤毒性,丘疹脓疱性的皮疹（面 部及躯干上部，45-100%） 脆发及眼睫毛异常（21%） 皮肤干燥瘙痒（12-16%） 甲周炎（12-16%）,EGFRIs的皮疹,Erlotinib皮疹与疗效相关性的研究,三种Anti-EGFR-Mab的区别：亲和力,Her-2,HER2蛋白位于细胞表面,其主要作用为接受传导,扩增, 高表达 活化和传导信息 细胞增值 耐药性,trastuzumab: anti-HER 2,特异性和亲和力: 95% 人源, 5% 鼠源,Seshadri R et al
13、. J Clin Oncol 1993;11:193642,乳腺癌 N+DFS,Pivotal phase III combination trial (H0468g): overall survival in HER2 3+ patients,Smith IE. Anticancer Drugs 2001;12:S310,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,05101520253035404550,17.9,24.8,Time (months),Probability of survival,Paclitaxel subgroup, 40%,Herceptin + paclitaxe
14、l Paclitaxel,蛋白受体酪氨酸激酶,Glivec (imatinib, STI 571) 2 苯氨嘧啶 , 口服 100 mg ATP,作用于靶点异常,靶点: - abl, bcr-abl - c-kit - PDGF-R - c-Arg/Abl2,Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Science 2003,Corless et al. Proc AACR. 2003,KIT and PDGFRa mutations in GIST,Membrane,Cytoplasm,Exon 11 (67.5%),Exon 9 (11%),Exon
15、 13 (0.9%),Exon 17 (0.5%),Exon 12 (0.9%),Exon 18 (6.3%),KIT,PDGFRa,Overall mutation frequency: 87.2%,Exon 14 (0.3%),Imatinib sensitive,Phase III randomized, intergroup, international trial assessing the clinical activity of STI571 at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastro
16、intestinal stromal tumors (GIST) expressing the KIT receptor tyrosine kinase (CD117),Jaap VerwejiStudy Chair Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber
17、, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995,Anti-angiogenic agents,Sorafenib Sunitinib Vatalanib AZD2171 ZD6474 AMG706,Kinase inhibitors,Monoclonal antibodies,Anti-VEGF mAb: Avastin Anti-VEGFR mAb: IMC-18F1, DC101,Bevacizumab (Avastin),抗血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体 于2004年2月FDA批准上市,用于一线治疗转
18、移性结直肠癌 随后的三期临床试验显示:在非小细胞肺癌乳腺癌和肾癌的治疗中显示相似的疗效,1Avastin (bevacizumab). Prescribing Information. 2004; 2Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.,Bevacizumab，贝伐单抗,重组人源化单克隆IgG1抗体1; 93%人源, 7% 鼠源 识别所有VEGF亚型并阻断VEGF功能2 半衰期将近20天 days (范围, 1150天)1 分子量149KD,VEGF is a key mediator of angiogenesis,EGF,Hypoxia,PDGF,
19、IL-8,bFGF,COX-2 Nitric oxide Oncogenes,VEGF release,Binding and activation of VEGF receptor,IGF-1,Proliferation,Survival,Migration,ANGIOGENESIS,Permeability,Increased expression (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.), P, P,P,P,The tumour and other pro-angiogenic factors promote VEGF secretion,sorafenib,口
20、服抗新生血管小分子药: 抑制 VEGF receptors 2 and 3 PDGF receptor Raf kinase FDA 于2005年12月20日批准上市，目前用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。,舒尼替尼化学结构46:1116-1119.,全组总生存-（2008年ASCO ）,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time (Months),Overall Survival Probability,Sunitinib (n=375)Me
21、dian 26.4 months(95% CI: 23.0-32.9),IFN- (n=375)Median 21.8 months(95% CI: 17.9-26.9),Hazard ratio=0.821(95% CI: 0.673-1.001)P=.0051 (Log-rank),Total Death Sunitinib 190 IFN- 200,Adapted from Figlin RA et al. Presented at ASCO Annual Meeting; May 30-June 3, 2008; Chicago, IL.,375,44/326,38/283,48/22
22、9,42/180,14/61,375,61/296,46/242,52/187,25/149,15/53,n Death/n Risk: Sunitinib,n Death/n Risk: IFN-,4/2,1/1,二线治疗,Demetri et al. Lancet 2006,Phase III : Study designRandomized, multicenter trial conducted at 56 sites in US, Australia, Europe, and Asia (Singapore),SUTENT显著延长GIST患者的 肿瘤无进展生存期（PFS）,索坦治疗进
23、展期恶性胰腺内分泌瘤III期临床试验,主要研究终点: PFS 次要研究终点: OS,，OR， DR，TTR，安全性，PROs,1：1,舒尼替尼 37.5 mg PO CD,RANDOM I Z A T I ON,入 选 标 准,安慰剂,n=340,sunitinib (Sutent),FDA于2006年1月26日批准治疗胃肠道间质瘤和晚期肾癌。 2009年3月12日辉瑞公司宣布，由于舒尼替尼被证实对晚期恶性胰腺内分泌瘤患者具有卓越临床收益，故提前终止了该药物的III期临床试验 2009ESMO： PFS 11.1(Sutent) vs 5.5(placebo)p0.001,FDA批准的抗肿瘤单
24、克隆抗体,名称 批准年份 靶点 适应症 1、美罗华（MabThera） 1997 CD20 B细胞淋巴瘤 利妥昔单抗(Reituximab，Rituxan) 2、赫赛汀（Herceptin） 1999 Her-2蛋白 乳腺癌、胃癌 曲妥珠单抗（Trastuzumab） 3、Mylotarg 2000 CD33抗原结合 AML gemtuzumab 免疫毒素 4、Campath 2001 CD52 CLL aiemtuzumab 5、90Y-ibritumomab 2002 CD20 NHL 6、131I-tositumomab 2003 CD20 NHL 7、爱必妥 (Erbitux) 200
25、4 EGFR 大肠癌、头颈癌 西妥昔单抗 (Cetuximab, C-225) NSCLC 8、Avastin 2005 VEGF 大肠癌、NSCLC 贝伐单抗（bevacizumab） 肾癌、乳腺癌 9、Panitumumab(帕尼单抗) 2006 EGFR 大肠癌,1997年11月,美国FDA批准Genentech公司的Rituximab用于治疗某些NHL,真正揭开了肿瘤分子靶向治疗的序幕。,国内获批准的单抗,FDA已批准上市的信号转导药物,药物 商品名 适应症 伊马替尼（imatinib） 格列卫（Glivec，Gleevec） CML, GIST 吉非替尼（gefitinib） 易瑞沙
26、（Iressa） NSCLC 埃罗替尼 (erlotinib) 特罗凯 (Tarceva) NSCLC, 胰腺癌 索拉芬尼（sorafenib） 多吉美 (Nexevar) 肾癌, 肝癌 舒尔替尼 (sunitinib) 索 坦 (Sutent ) 肾癌, GIST 范得他尼（vandetanib） (Zactima) 甲状腺癌 拉帕替尼(labatanib) 乳腺癌,国内尚未获批准,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,在中国上市靶向药物用法用量,靶向药物 适应症 用法用量 美罗华(MabThera) B细胞淋巴瘤 单用: 375mg/m2 iv 1/w 与化疗联合: 375mg/m2 iv 1
27、/3w 赫赛汀 (Herceptin) 乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 首次4mg/kg 或6mg/kg iv 1/3w, 首次8mg/kg 格列卫(Glivec) CML 急变期/加速期: 600mg po 1/d, 可增至400mg 2/d 慢性期: 400mg po 1/d, 可增至600mg 1/d GIST 400mg po 1/d或600mg 1/d , 可增至400mg 2/d 易瑞沙(Iressa) NSCLC 250mg po 1/d 爱必妥(Erbitux) 大肠癌 250mg/m2 iv 1/w, 首次400mg/m2 特罗凯(Tarceva) NSCLC 150m
28、g po 1/d 多吉美(Sorafinib) 肾癌、肝癌 400mg po 2/d 索坦(Sunitinib) 肾癌 37.5-50mg po 1/d 连4w休2w 泰欣生(Nimotuzumab) 头颈癌 200mg iv 1/w,靶向药物常见不良反应,全身症状 血液毒性 疲乏/衰弱 中性粒细胞减少 甲状腺功能减退 贫血 心血管毒性 淋巴细胞减少 高血压 血小板减少 LVEF下降 胃肠道毒性 与单抗输注相关的不良反应 腹泻 发热 恶心 寒战 皮肤毒性 关节痛 皮疹 过敏 手足皮肤反应 其它 粘膜炎/口腔炎 出血、穿孔、蛋白尿(Avastin),在中国上市靶向药物不良反应,常见不良反应 严重
29、不良反应,易瑞沙,皮疹、痤疮、皮 肤干燥、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力和体重下降,间质性肺病,特罗凯,皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻、食欲减退、乏力、恶心、呕吐、口腔炎、结膜炎、干性 角膜结膜炎、腹痛。,角膜溃疡,多吉美,皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血压、恶心、腹泻、血液学毒性,高血压,索坦,高血压、乏力、出血、恶心 呕吐、腹泻、头痛、甲低、 蛋白尿、皮疹、血液学毒性,高血压,在中国上市靶向药物不良反应,常见不良反应 严重不良反应 赫赛汀,发烧、腹泻、感染、寒 战、,过敏反应、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭,爱必妥,痤疮疹、乏力/不适、恶心、发热、便秘、 腹痛
30、、头痛、腹泻。,严重的输液反应（支 气管痉挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、低血压),格列卫,水肿、恶心、腹泻、腹痛、肌肉痛性痉挛、 疲劳和皮疹。,肺水肿、胸膜腔积液、充血性 心力衰竭,美罗华,发热、寒战、关节炎、过敏,免疫抑制诱发病毒性肝炎,泰欣生,发热、血压下降、头晕 恶心、皮疹,肿瘤分子靶向治疗的前景,综合治疗的一部分，将改变目前整个治疗的模式。 随着分子生物学及分子诊断的发展将会有更多作用机制清楚靶点明确的靶向药物及多靶点药物出现。 明确优势人群,治疗更人性化、个体化。 将会有更好的联合用药方式。 靶向药物新应用的可能性： 使恶性肿瘤成为一种长期治疗慢的性病。,新辅助靶向治疗？ 辅助靶向治疗？ 维持治疗？,