致QT延长药物的研究.ppt

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1、致QT延长药物的研究,背 景 I,获得性的长QT综合征同许多药物相关,而这些药物因同多种心律失常事件及心源性猝死有关,已退出市场. 这些药物大多作用于HERG，导致心肌细胞内特定钾电流(IKr)减少及延迟心室复极过程.,目前将体表心电图(ECG)上QT间期延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物特非那定*及西沙比利*致心源性猝死的几项各案报道后, 美国食品药品管理局(FDA)建议制药公司对所有新药都需测定其潜在的致QT延长作用. (*) Woosley RL, Chen Y, Freiman JP, Gillis RA. Mechanism of the

2、 cardiotoxic actions of terfenadine. JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6. (*) Mohammad S, Zhou Z, Gong Q, January CT. Blockage of the HERG human cardiac K+ channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride. Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538.,背 景 II,上述药物对体表心电图上QT间期的延长并非一成不变,提示以心电图为标记

3、的局限性. 因此，除测定QT间期外，设计一种方法通过依靠其他参数来评价药物诱导的致复极异常心脏毒性以及反映IKr的阻滞程度显得非常重要。,先天性或获得性LQTS中,QTc超过500ms作为尖端扭转型室速(TdPs)发生的明确易感因素已被广为接受,而QTc小于500ms时室速的发生风险相对降低. 大多数获得性或先天性LQTS患者表现为QTc500ms,该临界值对明确诊断诊及预后评估的意义都模棱两可(*). 用以识别先天性LQTS室性心律失常易感性并评价药物对IKr的抑制作用的新的生物标记物的出现,弥补了QT间期测量的不足，引起了人们极大的兴趣。 本文阐述了在过去2-3年间纽约罗彻斯特心脏随访研究

4、项目中的五个研究. 其中多个研究与药物公司及CROs合作进行. (*) Couderc JP, McNitt S, Xia J, Zareba W, Moss AJ. Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval. Heart Rhythm 2006 Dec;3(12):1460-6.,我们已经在先天性LQTS中掌握了什么?,T波形态同先天性 LQTS,Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns

5、in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934.,基于对153个家系成员连锁标记的观察: 染色体 3 (n=47), 染色体 7 (n=30), 染色体 11 (n=76),1995年发表的先天性 LQTS患者表型基因型的相关性研究*支持体表心电图上T波形态学的改变同复极离子流异常动力学的联系.3号染色体SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的晚发T波,而这同7号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2 突变, LQT2) 的振幅低、中度延迟的T

6、波明显不同，这两种复极形式同11号染色体异常基因携带者(KCNQ1, LQT1)的基底宽、延迟的T波也不相同. (*) Moss AJ, Zareba W, Benhorin J et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation. 1995;92:2929-2934.,T波形态学研究的合理性,LQTS的早期诊断很必要, 因为多种预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险. 尽管基因检测是验证LQTS患者异常基因的金标准,但其并不容易

7、实施(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果. 因此,评价电脑ECG对LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)是否有效显得非常重要,该研究有两个特殊目的: 研究 1: T波形态学能否增加QT间期接近正常的LQTS基因突变携带者的识别率？ 研究 2: T波形态是否能鉴别基因特异性的LQT综合征?,LQTS的早期诊断很必要, 因为不同预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险:外科去神经、beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除颤器.诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后QTc的延长. 首先,多个国际注册的先天性LQTS的研究显示:QTc的延长并不能作为识别LQTS的最佳指标,也无助于识别基因突变类

8、型(KVLQT1, KCNH2, SCN5A). 体表心电图上: 10-15% 的LQTS患者并没有异常的QTc延长 (1),因此,人们可能会质疑将异常T波形态作为LQTS突变表型的益处。,其次,这些患者中,仅确定是否有LQTS是不够的,明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治疗策略.尽管基因检测是明确LQTS患者基因异常的金标准,但其并不容易被接受(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果太慢. 因此，评价电脑ECG用于LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)的有效性显得非常重要。 (1) Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ et al. Influence of gen

9、otype on the clinical course of the long-QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998 October 1;339(14):960-5,LQT2患者的复极波形,Couderc JP, McNitt S, Xia J, Zareba W, Moss AJ. Repolarization morphology in adult LQT2 carriers with borderline prolonged QTc interval.

10、 Heart Rhythm 2006 December;3(12):1460-6 Couderc JP, McNitt S, Xia X, Zareba W, Moss A.J. Discrimination of hERG carrier from non-carrier patients with borderline prolonged QTc intervals. Computers in Cardiology, Valencia Spain, IEEE Computers Press, 2005 p. 125-8,研究 1,本研究基于先天性LQTS的国际注册研究资料,研究 #1: L

11、QT2综合征中,11%的LQT2患者校正心率后QT间期正常( 0.44s) ,至少一半的LQT2患者QTc 0.47s. 因此,很有必要开发一种比测量QT延长更好的心电图诊断技术来识别疑似LQT2.多种非侵入性标识已被用来替代或者补充那些遗传性或获得性致QT延长的危险因素.上述方法基于静态或动态的复极形态:T波顶点到T波终点(TpTe)的延长,QT离散度,异常T波形态,运动试验的RT滞后,微伏水平的T波电交替及复极变异性. 在本研究中,为确定T波形态在识别LQT2中的作用,我们调查了LQT2国际注册研究中的LQT2基因型携带者和非携带者大样本队列。 我们推测体表心电图中KCNH2(HERG)突

12、变表型的表达是对QT间期延长的补充,可利于识别LQT2患者.合并使用其他已知的有效参数进行心电图分析可以帮助内科医生对LQTS疑似患者进行床旁临床诊断.,所有 QTc 值 (n=159) 接近正常的QTc间期 (390 to 470 ms, n= 95),LQT2患者QT间期的分布,* Bazet 校正 QT 间期,研究 1,研究1由基因检查确定为KCNH2突变的人群组成. 本组包括国际LQTS注册研究中的52个家系. 经检测证实的遗传型LQTS家系成员被分为携带者和非携带者.本分析并没有包括17岁以下的受试者,因为T波形态与年龄有关,且成年前常观察到复极异常.(*).应用标准化基因检测确定每

13、位受试者的KCNH2突变. 所有受试者签署基因和临床研究的知情同意书. 我们研究该人群中QTc值的分布.此分布显示LQT2突变携带者和非携带者之间有明显重叠区域. 该“灰色”区域解释了以QT间期作为LQTS标记的局限性. 选择QTc在390至470ms的心电图,我们建立了QT间期接近正常的亚组(最初研究人群的60%). 应用数字标准12导心电图对此研究人群进行描记. B. Surawicz and S. R. Parikh, Prevalence of male and female patterns of early ventricular repolarization in the nor

14、mal ECG of males and females from childhood to old age, J. Am. Coll. Cardiol., vol. 40, no. 10, pp. 1870-1876, Nov.2002,研究人群,CE: 心脏事件 * p0.05, p0.01 非携带及携带人群进行比较,研究 1,该研究集中分析无 -受体阻滞剂治疗及QTc接近正常的亚组.因为钾离子流可被自主神经系统调整,所以应用 -受体阻滞剂可以影响复极过程并潜在影响T波形态. 该研究分析了46名KCNH2/HERG基因突变携带者及49名非携带者. LQT2携带者中女性比例明显偏低. 同预期

15、一致的是,基因突变携带者心脏事件发生率高,且心率偏低 (p=0.05).,复极参数,T波对称是指T波左右支斜率的比率 * p0.05,研究 1,上表显示，测量LQT2携带者及非携带者(QTc接近正常)的心电图得到的复极参数的平均值及标准差.大部分参数提示两组间有统计学差异,如前者QT间期的延长更长、T波振幅更低、复极更慢(T波上升和下降斜率），但T波对称并没有提示两组有显著差异.,应用T波形态鉴别携带及非携带者,模型中校正性别,Log(p/(1-p)=-44.0+0.083QTc-0.013RR-318L,非 -受体阻滞剂治疗, 390QTc470,研究 1,应用多参数统计模式验证T波形态的意

16、义. 在逐步回归模式中,不管有无LQT2突变，T波左斜率可改善患者的心电图分级. 此图描述了以QTc,RR及T波左斜率为模式的ROC曲线.在幻灯片底部列出了最适模式的逻辑方程. 此模式经过性别校正. 该预初研究的主要结果证实，当用临界QTc区分LQT2携带及非携带者时,T波形态可作为QT延长的补充；QT间期接近正常的KCNH2基因突变携带者T波形态发生显著改变.,作为 LQTS表型表达的T波形态,本研究基于先天性LQTS的国际注册研究资料,Vaglio M, Couderc JP, McNitt S, Zareba W, Moss AJ. ECG-based method for identi

17、fying kvLQT1/KCNE1 or HERG mutation in patients with the long QT syndrome. Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology February 21st, 2006, Atlanta, GA in JACC Vol. 47 no.4 (Supp A): 13A Vaglio M, Couderc JP, Xia X, Zareba W. Quantitative Repolarization Patterns Identifying KvLQ

18、T1 and KCNH2 Mutation in Patients with the Long QT Syndrome, Heart Rhythm 2007, in press.,研究2,研究 #2: LQTS是一种由离子通道结构和功能缺陷所致的遗传性心律失常. 由于LQTS患者室速可演变成室颤及心脏停搏,所以其心脏猝死的风险较高. 随着医生及患者对LQTS认识的增加,越来越多的处于QTc临界值的患者被怀疑患此疾病. 因此开发一种心电图方法以利于医生确诊LQTS,并明确不同基因型的临床需求越来越大.尽管基因检测是验证LQTS患者基因异常的金标准,但其并不易被实施(患者拒绝),过于昂贵,或确定结

19、果太慢.LQTS基因型常同特殊心电图表型相关, 然而, 同致病基因的外显率相似，目测T波形态所得的心电图表型有极大的差别和重叠.,因此,评价电脑ECG用于LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)的有效性显得非常重要。 由于不同类型LQTs的预后和处理各异，因此临床上很有必要区分不同基因型如LQT1及LQT2。本病例中,因为两组QT间期都延长,所以QT/QTc的延长并不是有用的标记.,研究人群,Average values and standard deviations for overall diurnal period. Measurements are from lead V5. QTc

20、 B: heart-rate corrected QT using Bazetts formula; QTc F: QTc corrected using Fridericia formula. : p 0.05 in comparison to healthy.,研究 2,研究人群包括26个LQT1家系和19个LQT2家系中的49个LQT1和25个LQT2携带者. 标准基因检测方法确定KCNH2及KvLQT1 突变，38名无关的健康受试者作为对照. 所有个体行24小时Holter记录:12导数字记录器H12 (H-12 记录器, Mortara Instrument, Milwaukee,

21、WI). 描记LQT1及LQT2患者慢心率及延长的QT间期的特征.,动态 Holter ECGs: Holter H12记录器提供12导心电图信号 (Mortara Instrument, Milwaukee, WI). 振幅分辨率: 12 bits (6.25 V) 采样频率: 180Hz 心电图记录时间 : 24 hours,Holter ECG 记录,研究2,静态复极间期测量: 基于10次连续搏动的典型搏动 静态 :先前五分钟内的RR300 ms HR 稳定性 : |RR|10 % 窦性搏动,所有Holter心电图均用同类型仪器记录24小时:数字化12导记录器 H12 (H-12 记录器

22、, Mortara Instrument, Milwaukee, WI) 提供180Hz采样频率及12bit振幅分辨率的数字心电图信号。8个原始导联做记录,剩余4导联 (加压肢体导联 aVR, aVL, aVF 及 III导) 做计算. 应用H-Scribe扫描软件(HScribe, Mortara Instrument, Milwaukee, WI)对心搏进行分类,比要时进行手动测量并矫正.测量的QT间期及T波振幅等心搏信息以XML格式输出,用COMPAS软件(复极化综合分析软件, University of Rochester Medical Center Rochester, NY)整合

23、。,为确保复极稳定性及增加信号噪声率,我们采用以下方法:Holter记录以10个连续窦性搏动进行分段. 典型搏动(中位搏动)由搏动所在段之前至少5分钟内心率稳定的10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内, RR间期的变化小于300ms.如果9个RR间期保持在平均值10% 范围内,第10次搏动即为稳定。QT间期及T波振幅的测量基于II导稳定的典型搏动。,不同心率的QT 间期延长,Baseline vs. 320 mg: p0.05 for all RR bins; Baseline vs. 160mg: p0.05 for all RR bins;160 mg vs. 320 mg : p

24、=0.05 for RR750 ms,研究 2,RR bin方法源于 Badilini等人的研究，我们发现了一种略有不同的测量QT间期及T波振幅平均值的算法,该算法测定典型搏动而不是某一特定的RR bin单独搏动. 从而确保复极化基于测定有效的典型搏动,以避免药物快速诱导导致的T波形态改变。 我们应用bin技术描述不同心率的T波形态特征。 健康个体基础状态下QT/RR相关性分析显示健康个体线性斜率为0.120.04, 而LQT1及LQT2携带者的斜率明显升高(QT斜率0.17, p1100ms). 这种显著延长与目前关于慢心率下复极过程中ikr电流起首要作用的最新认识相一致. 如果某LQT2患

25、者的IKr离子动力下降,则可预测该患者慢心率下QT延长更为明显。 此外，这张幻灯说明了两组均存在QT延长,因此用QT间期区分不同的LQTS突变类型(lQT1 vs. LQT2)意义不大。,T波向量测量, HR相关性与LQTS 突变,基础状态 vs. 320mg :所有RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs. 160mg :所有RR bins显著差别 p0.05 160 mg vs. 320 mg: RR750 ms时 p=0.05,研究 2,这张幻灯显示了两突变组与健康人之间在不同心率下T波振幅的差异，RR bin方法表明了它们的相关性. LQT1及LQT2的T波振幅与心率的相关性

26、呈不同特征. LQT2的T波振幅同心率不相关，而在健康人及LQT1患者中该相关性尚存。,LQT1及LQT2患者的不同之处,确诊LQT2的敏感度和特异度基于最佳的概率值。,研究 2,我们研究复极参数区分LQTS突变类型的意义. 为此开发了了3种多变量模型:1) 模式仅依靠QT及RR间期 (QT-RR 模式), 2) 模式基于向量参数 (QT , RR, T波速度) 3) 模式基于心电向量参数（前两种模式参数的组合)，选择不同模式来调整参数的数目.使用向量或心电向量信号中的形态学参数可显著增加突变类型的区别度，仅使用QT及RR,敏感度及特异度接近50%,而增加复极形态可使敏感性和特异性都接近95%

27、。,结论,LQTS患者的心电图显示了QT间期的延长及异常的T波形态. 计算方法有助于对向量心电图中T波形态定量分析. 我们开发的模式提示T波形态测量可有效确诊LQT2患者并区别LQTS的不同突变类型(LQT1 vs. LQT2). 预初结果尚需独立样本研究资料证实。,研究 1 17(1):43-51 (2) Jurkiewicz NK, Sanguinetti MC. Rate-dependent prolongation of cardiac action potentials by a methanesulfonanilide class III antiarrhythmic agent.

28、 Specific block of rapidly activating delayed rectifier K+ current by dofetilide. Circ.Res. 1993 Jan;72(1):75-83,该预初试验已经研究了IKr阻滞剂对T波 形态及复极信号与心率关系的影响。,研究假设,我们假设快速延迟整流钾电流减少与异常的T波静态及动态特征有关. 基于对IKr阻滞药物的两个回顾性研究,我们研究服用两种药物的健康人的异常心电图特点: 研究 3: 索他洛尔对T波形态的影响 研究 4:莫西沙星是否同T波形态改变有关？,在此介绍两个附加研究(研究3 和4), 服用索他洛尔及莫西

29、沙星的两组独立健康人群。研究3的目的是基于Holter记录的复极信号,识别索他洛尔诱导的IKr抑制效应，而研究4则应用标准12导心电图来评价服用莫西沙星的健康人心电图的改变。,索他洛尔研究,辉瑞公司全球研发中心心电图的研究,Sarapa N, Morganroth J, Couderc JP, Francom SF, Darpo B, Fleishaker JC, McEnroe JD, Chen WT, Zareba W, Moss AJ. Electrocardiographic identification of drug-induced QT prolongation: assessm

30、ent by different recording and measurement methods. Ann.Noninvasive.Electrocardiol. 2004 Jan;9(1):48-57 Couderc JP, Zareba W, Moss AJ, Sarapa N, Morganroth J, Darpo B. Identification of sotalol-induced changes in repolarization with T wave area-based repolarization duration parameters. J Electrocard

31、iol 2003;36 Suppl:115-20. Couderc JP, Vaglio M, Xia X et al. Impaired T-amplitude adaptation to heart rate characterizes Ikr-inhibition in the congenital and acquired forms of the long-QT syndrome. Journal of Cardiovascular Electrophysiology. In press 2007.,研究 3,研究 #3: 在获得性LQTS中, 对快速活化整流钾通道(IKr)的抑制是

32、药物诱导的复极延迟及致尖端扭转室速发生风险的主要机制。致QT延长药物分子与心肌细胞KCNH2(HERG)通道的不同位点结合,干扰它们的功能。药物诱导的LQTS中所观察到的潜在致尖端扭转室速机制与报道的LQT2综合征相似。先天性LQTS中,KCNH2基因突变导致离子通道结构缺陷和/或细胞内“运输“异常,致功能性 IKr特异离子通道数目减少，进而延长心室复极过程并增加心室复极的不均一性. 本研究中，我们致力于是研究复极波形的静态及动态特征，包括各种条件下索他洛尔诱导IKr动力学异常致心率变化而造成的T波振幅变化。,索他洛尔研究 (Betapace) : 3次24h动态心电图 : 基础状态 单剂量索

33、他洛尔后 (160 mg) 双倍剂量索他洛尔后 (320 mg) 39名健康志愿者 (11 名女性) 年龄: 18-45 岁 (平均 27 岁) 体重: 47-108 kg (平均 74 kg) BMI: 18.2-30.8 kg/m2 (平均 24.4 kg/m2) 33名白人, 2名黑人, 2人种族不明,研究人群,研究 3,研究对象由37名健康人组成，目的在于研究索他洛尔对心电图复极参数的影响，研究对象登记入连续治疗研究中，进行3次Holter记录:基础状态,服用索他洛尔160mg时及索他洛尔320mg时，均为早上八点、空腹给药。服用320mg索他洛尔时, 服药人数由37减少到21；其中1

34、0名女性服用160mg索他洛尔时，QT间期显著延长而均被排除.,动态Holter ECGs: Holter H12记录器提供12导心电图信号 (Mortara Instrument, Milwaukee, WI). 振幅分辨率: 12 bits (6.25 V) 采样频率: 180Hz 心电图记录时间 : 24 hours,Holter ECG 记录,研究3,静态复极间期测量: 基于10次连续搏动的典型搏动 静态 :先前五分钟内的RR300 ms HR 稳定性 : |RR|10 % 除外窦外搏动,使用与研究2相同的ECG记录技术及复极分析方法(见幻灯27页)。所有Holter心电图均用同类型仪

35、器记录24小时:数字化12导记录器 H12 (H-12 记录器, Mortara Instrument, Milwaukee, WI) 提供180Hz采样频率及12bit振幅分辨率的数字心电图信号。8个原始导联做记录,剩余4导联 (加压肢体导联 aVR, aVL, aVF 及 III导) 做计算. 应用H-Scribe扫描软件(HScribe, Mortara Instrument, Milwaukee, WI)对心搏进行分类,比要时进行手动测量并矫正.测量的QT间期及T波振幅等心搏信息以XML格式输出,用COMPAS软件(复极化综合分析软件, University of Rochester

36、Medical Center Rochester, NY)整合。,为确保复极稳定性及增加信号噪声率,我们采用以下方法:Holter记录以10个连续窦性搏动进行分段. 典型搏动(中位搏动)由搏动所在段之前至少5分钟内心率稳定的10个连续搏动计算而得。心率稳定即先前五分钟内, RR间期的变化小于300ms.如果9个RR间期保持在平均值10% 范围内,第10次搏动即为稳定。QT间期及T波振幅的测量基于II导稳定的典型搏动。,结果RR bin 分析: QT,基础状态 vs. 320mg :所有RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs. 160mg :所有RR bins显著差别 p0.05 1

37、60 mg vs. 320 mg: RR750 ms时 p=0.05,研究 3,RR bin 方法在幻灯30#中描述过. 采用17bin(RR从700ms开始25ms速度递增到1125ms)法研究心率在86次/分至53次/分范围内的复极化指标。计算每次RR bin的QT间期的平均值及标准差，此图说明了该研究人群中QT/RR的关系,并证实索他洛尔诱导QT间期的延长.,结果获得性LQTS的心电图特征,QTc B: Bazetts 公式校正的QT QTc F: Fridericias公式校正的QT : p 0.01 与未用药相比. * p0.05 与低剂量组相比,研究 3,此表总结了根据校正公式(B

38、azett 和Fridericia)计算得出的QT间期，索他洛尔与QT间期延长呈剂量相关性:160mg时平均延长20ms,而320mg时平均延长40ms.,结果RR bin 分析: T 波振幅,基础状态 vs. 320mg :所有RR bins显著差别 p0.05 基础状态 vs. 160mg :RR975 ms时 p0.05 160 mg vs. 320 mg: RR1000 ms时p=0.06,研究 3,结果显示了三次holter中不同RR bin时的T波振幅值，索他洛尔对T波振幅的影响呈现异常的剂量相关性，心率慢时影响加剧。 LQT2患者中也有相似现象 (研究 #2).,结果T波振幅减小

39、: ECG 模式,研究 3,此幻灯解释了应用索他洛尔后T波振幅减小. 右图中，三种不同心率(RR=800, 9000,1000 ms)的心搏重叠，左图中,同一个体服用320mg索他洛尔后相同心率的心搏。T波形态与T波振幅对索他洛尔的反应有所不同，后者与心率无关,心率相关性T波形态的分析是对复极过程的深入揭示。如果心肌细胞复极过程中IKr动力学发挥重要作用,则T波形态改变在心率慢时更为突出.,结果T波振幅减小与 Ikr-相关异常,*与健康人相比p0.05, 与LQT1相比 p0.05.,研究2和3,研究2及3的合并结果 ：值得注意的是, 所有个体及患者采用相同的Holter技术来记录. 研究报道

40、了健康人在基线、服用低剂量(160mg)及高剂量(320mg)索他洛尔时的的T波振幅/RR斜率及QT/RR相关性。表中包括了LQT1及LQT2突变基因型患者. 结果揭示服用IKr阻滞剂的个体T波振幅同RR间期的相关系数明显减小。LQT1突变患者同健康人的T波振幅/RR间期关系曲线相似，先天性LQTS患者QT/RR斜率显著高于健康人。,结果一般线性混合模型:预测索他洛尔服用情况,OR: 比数比, CI: 可信区间. 校正年龄和性别.,研究 2 QT apex: IaPV=10.0 msec, IrPV=17.9 msec; QT: IaPV=12.0 msec, IrPV=17.0 msec)，

41、但是复杂性 (IaPV=0.07, IrPV=0.03 msec)和平面参数(IaPV=0.02, IrPV=0.01 msec)相反。,参数的长期变异性和重复性与短期不同。一般而言，几乎所有被研究的复极参数中，短期重复性轻微高于长期重复性(59% vs. 53%)。更值得注意的是，由于患者间变异性大，QT和TpTe间期的长期重复性低。在长期敏感性方面，莫西沙星组和安慰剂两组间的心率改变十分显著（ 21140 vs. 178148 ms, p=0.007). 而在短期变异性方面，心率改变无显著差别(-124140 vs. -31160 ms ,p=0.14)。校正心率后，模型中的全部基线复极参

42、数都没有显著改变。但是，应该注意到Bazets和Fridericias公式已经校正了心率相关的变量值，因而应用不同的心率进行组间比较可能会影响校正后参数的稳定性。参数ERD30%和LRD30%的长期重复性也较低，但仍在一个好的范围内（40%）。,结论,研究 3 103(15):2004-13. (*) Belardinelli L, Antzelevitch C, Vos MA. Assessing predictors of drug-induced torsade de pointes. Trends Pharmacol Sci 2003 Dec;24(12):619-25.,研究人群I,

43、入选在慕尼黑大学医院住院，应用过具有QT延长作用的药物并记录到TdPs的患者。A组(N=17)个体配比掉年龄和性别因素后作为参照组。 所有患者均接受基因检查，通过标准基因技术(从淋巴细胞中制备基因组DNA, 应用多聚酶链式反应扩增KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2 和 SCN5A 随后进行这些主要LQT-疾病基因的直接测序)发现主要LQTS基因的突变。,研究5,该研究入选在慕尼黑大学医院住院，应用过具有QT延长作用的药物并记录到TdPs的患者。这些触发TdPs的药物有：索他洛尔，舒马曲坦，胺碘酮，双醋苯啶，喜普妙，呋塞米，克拉霉素，乙琥红霉素，罗红霉素。入选这些患者以评价个体

44、复极储备水平，所有患者都签署了知情同意书,服用(*)所述剂量索他洛尔。所有患者均接受基因检查，通过标准基因技术(从淋巴细胞中制备基因组DNA, 应用多聚酶链式反应扩增KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2 和 SCN5A 随后进行这些主要LQT-疾病基因的直接测序)发现主要LQTS基因的突变。对照组由应用索他洛尔预防阵发性房颤，并签署知情同意书的患者组成。 (*) Kaab S, Hinterseer M, Nabauer M, Steinbeck G. Sotalol testing unmasks altered repolarization in patients with

45、 suspected acquired long-QT-syndrome-a case-control pilot study using i.v. sotalol. Eur Heart J 2003 Apr;24(7):649-57.,结果,研究 5,这张表格提供了大多数调查参数的均值和标准差的基线数值（左侧栏）以及基线和索他洛尔组（右侧栏）间的个体差异：有或无TdPs病史。用药前后基线水平的PR和QRS间期无显著性差异。全部复极测量以线性混合公式为基础进行了心率校正。应用索他洛尔后RR间期显著延长(+TdPs: 17598 msec 和 TdPs: 201101 msec, p0.05)，

46、但两组间药物的心动过缓效应无差别(p=0.34)。 以数值QT间期测量为基础，我们发现基线状态下应用半自动或全自动方法得出的结论是相似的。索他洛尔与QT间期的显著延长相关，且在两组中都是确实存在的(+TdPs: 10145 和TdPs: 8048 msec)。这些变化同基线由统计学差异(p0.0001)但在组间无差异(p=0.22)。应用计算机方法测量，索他洛尔诱发的QT延长在19毫秒以下，但未达到统计学显著性(+TdPs: 10145 and TdPs: 8254 msec, p=0.28)。,两组中QT, QT 顶点间期显著延长 (p0.01)。该延长在统计学显著性上接近于具有TdPs 病

47、史的个体(p0.06)，并且通过全部有效导联得到的最大QT间期确认TdPs 是由Kaab等所致。更引人注意的是，索他洛尔显著延长具有TdPs病史组的 TpTe间期(3641 vs. 620 msec, p=0.01)。早期和晚期复极间期(ERD and LRD)的测量确认了基于QT, QT顶点和TpTe间期的观察。两组索他洛尔引起的复极延迟都增加，但有TdPs病史的个体，只是复极过程的晚期部分(LRD70%)显著延长(2730 vs. 813 msec, p=0.03)。 平均来看，(+)TdPs组测量的QT间期延长25毫秒(p=0.06)。根据向量参数ERD30%和 ERD50%，该延长位于

48、复极的早期部分。+TdPs组ERD30% 有 9 毫秒的延长(p=0.02)，ERD50% 则延长了14毫秒(p=0.03).值得注意的是，复极早期的这种延迟并非通过QT顶点间期发现，提示主要是T波形态学测量到了该延迟。,结论,研究 5,个体TdPs 诱因程度的评价对于临床医师和医药公司都是很重要的。我们的结论揭示有TdPs 病史的个体其基线和应用索他洛尔后存在特异性的复极改变。该信息可以帮助心脏专家采取最优化的治疗策略，提高药物安全性评价研究的水平。,主要结论,我们的研究显示了服用IKr阻滞剂所致的先天性和后天性LQTS个体的静态和动态的复极异常。基于量化的心电学参数，我们能够测量这些变化。

49、 我们的研究提示复极形态学提供如下相关信息： -LQTS突变类型的鉴别 -作为QT延长的补充以帮助诊断LQT2 -提高通过体表心电图检测药物诱发的Ikr阻滞的检测能力 -揭示有药物诱发尖端扭转性室速病史患者的体表心电图异常模式。 虽然是初步结果，但这些心电图指标在未来药物相关心脏毒性的评价中可能会起到重要作用。,致谢,Drs. Anthony Fossa, Pierre Wicker, James Revkin, Craig Trost, Jack Ostroff : Pfizer Inc, Global Research and Development, CT, USA Dr. Nenad Sarapa, MD: Daiichi Sankyo Pharma Development, NJ, USA Dr. Norman Stockbridge, Michael Li: US-FDA CDER, DC, USA Drs. Stefan Kaab, Martin Hinterseer, Britt-M. Beckmann Ludwig-Maximilians-University, Munich, Klin