1、循证医学的案例实践广医二院 许博裳学习目标通过典型案例分析，加深理解循证医学的概念，认识循证医学实践的过程。循证医学案例实践的来源1.病因与不良反应问题2.诊断问题3.治疗问题4.预后问题5.临床指南解读6.医学经济学问题解决临床问题卫生 决策管理医疗、护理、实验检查、药物评价、等等医学教育、医疗资源分配等等1.1.确定问题确定问题2.2.检索文献、收集证据检索文献、收集证据3.3.评价文献、找出最佳评价文献、找出最佳4.4.应用证据、指导临床应用证据、指导临床5.5.后效评价、更正完善后效评价、更正完善 具备：具备：循证医学观临床经验统计学知识基本步骤基本步骤（五步法五步法）一个循证医学实践
2、典型案例一个循证医学实践典型案例符合循证医学的定义和特点具备循证医学实践的基本条件和方法循证医学的定义和特点旧：“慎重、准确和明智地应用所能获得的最好研究证据来确定患者治疗措施”新：“慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者三者结合在一起，制定出具体的治疗方案”。一.循证医学的定义循证医学的主要创始人、国际著名临床流行病学家 David Sackett：循证医学的三个关键特点1.临床研究证据及其质量是循证医学决策依据2.医生的临床实践是循证医学实践的基础 3.病人是循证医学实践的组成部分 循证医学实践的基
3、本条件前提 政府的需要、支持和宏观指导关键主体证据、医生和患者设备与设施 信息系统、组织结构原动力目的、定位、专业、坚持卫生部心血管疾病患者卫生部心血管疾病患者糖尿病糖尿病早期干预行动计划早期干预行动计划主办单位：中华人民共和国卫生部医政司承办单位：中国医师协会协办单位：拜耳医药保健有限公司一个循证医学实践典型案例第一步：提出问题1.强化降糖血糖治疗强化降糖血糖治疗是否减少是否减少患者心血管事件的发生率？患者心血管事件的发生率？2.早期干预治疗早期干预治疗临床推广的可行性？临床推广的可行性？“富贵病富贵病”和和“可口可乐可口可乐-殖民化殖民化”心血管疾病和糖尿病心血管疾病和糖尿病是是21世纪威
4、胁公共健康世纪威胁公共健康最大和最严重的疾病最大和最严重的疾病高血糖高血糖心血管疾病多重危险因素控制的短板心血管疾病多重危险因素控制的短板Low HDL-cHigh trigHigh LDL-cCentral obesitySmokingAgeFamily historyDiabetes/IGT/IFGLow SESHypertensionSexStatistical associationsNASHSleep apnoea高血糖与心血管死亡密切相关高血糖与心血管死亡密切相关DECODE研究研究 19991太平洋和印度洋研究太平洋和印度洋研究 19992Funagata研究研究 19993Wh
5、itehall,Paris 和和Helsinki研究研究 19984糖尿病干预研究糖尿病干预研究（DIS）19965RanchoBernardo研究研究 19986餐后高血糖餐后高血糖檀香山心脏研究檀香山心脏研究 19877心血管心血管 死亡死亡4 Balkau B et al.Diabetes Care 19985 Hanefeld M et al.Diabetologia 19966 Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 19987 Donahue R.Diabetes 19871 DECODE Study Group.Lancet 19992 Shaw
6、 J et al.Diabetologia 19993 Tominaga M et al.Diabetes Care 1999冠心病患者普遍合并高血糖约4/5冠心病患者合并糖代谢异常（n=3,513）宗宗 旨旨全面管理全面管理：探索心血管疾病危险因素包括高血糖、高血压、血脂代谢紊乱和吸烟的综合管理早期发现早期发现：在糖尿病高危人群中进行血糖筛查，早期发现糖代谢异常准确诊断准确诊断：应用更准确的血糖状态诊断方法，减少心血管疾病患者糖代谢异常漏诊率及时干预及时干预：对心血管疾病合并高血糖的患者进行生活干预或药物干预，降低心血管疾病的发生风险 第二步：检索文献、收集证据检索文献、收集证据证据来源电子
7、来源（数据库）行业协会学术交流各专业研讨会会议政府再教育项目关键词：心血管疾病 强化降糖 血糖早期干预第三步：评价文献、找出最佳评价文献、找出最佳详细阅读文献详细阅读文献真实性评价，重要性评价，适用性评价真实性评价，重要性评价，适用性评价理性解读结果理性解读结果必要时进行系统评价必要时进行系统评价ACCORD(N=10251)血糖干预与心血管收益的重要临床研究UGDP(N=600)1970UKPDS(N=5012)1998PROactive(N=5238)20051970199020002010RECORD(N=5447)2007ADVANCE(N=11140)VADT(N=1791)2008
8、PioglitazoneRosiglitazoneDCCT(N=1441)1983治疗性问题的研究设计方案描述性研究病例对照研究队列研究前后对照研究、交叉试验随机对照研究（Randomized Controlled Trial,RCT）是否有效避免偏差？抽样随机性样本量患者依从性向均数回归现象沾染和干预霍桑效应了解常用的统计指标2.防治效果指标ARR=EER-CER绝对危险度降低率RRR=(CER-EER)/CERABI=EER-CER绝对获益增加率RBI=(EER-CER)/CERNNT=1/ARR多减少1例不利结果需治疗的人数2.不利结果指标ARI=EER-CER绝对危险度增加率RRI=(
9、EER-CER)/CERNNH=1/ARI多出现1例不利结果需观察的人数1.基本指标RR=EER/CER,OR=odds1/odds2 EER：实验组事件发生率CER：对照组事件发生率OR:比值比（优势比）糖尿病控制和并发症试验（DCCT）降糖领域里程碑之一设计:1441例1型糖尿病患者（病程15年，无视网膜、肾脏病变的一级预防队列726例，和病程多达l5年、合并微血管瘤但非增殖性视网膜病变、微量白蛋白尿的二级预防队列715例）随机分配为传统治疗组和强化治疗组平均随访6.5年 目的：确定强化治疗对1型糖尿病慢性并发症的发生和 （或）进展的影响HbA1c作为降糖目标DCCT的发现DCCT:N E
10、ngl J Med 1993;329:97786HbA1c(%)067891011 1240128165微量白蛋白尿的风险视网膜病变的风险0678910 111240128165每1000人年微血管并发症随微血管并发症随HbA1c增加而增加增加而增加降低HbA1c可减少微血管并发症的发生微量白蛋白尿指尿白蛋白40mg/24hN Engl J Med 1993;329:9778600302010246810年微量白蛋白尿 视网膜病变00604020246810强化 平均HbA1c=9.1%常规 平均HbA1c=7.3%39%76%患病者比例（%）患病者比例（%）*EDIC研究(Epidemiol
11、ogy of Diabetes Interventions and Complications)即糖尿病干预和并发症流行病学研究：对参加DCCT研究的1型糖尿病队列人群的观察性随访研究。纳入1388例(96%)DCCT的生存者。EDIC研究将亚临床动脉粥样硬化作为指标，用超声检测颈动脉内膜中层厚度,分析随访期间血糖控制情况、内膜中层厚度，以及与心血管事件的关系。“记忆效应”的提出：DCCT/EDIC研究DCCT/EDIC研究HbA1c变化情况DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med.2005;353:2643-53.常规组7.81.3强化组7.91
12、3常规组9.11.5强化组7.4 1.1DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med.2005;353:2643-53.Any initial CV event*Time(years)42%Risk(9%63%)P=0.02 57%Risk(12%79%)P=0.02CV death,nonfatal MI,stroke*52 events31 events25 events11 events00.120.080.100.060.040.020510152000.120.080.100.060.040.0205101520 DCCT endsDCCT
13、 endsA1C 7.4%vs 9.1%*Cumulative incidenceConventionalIntensiveDCCT/EDIC：强化降糖长期效应心血管终点改善UKPDS研究降糖领域里程碑之二目的：药物强化治疗降低血糖、血压能否减少心血管和微血管的并发症。各种磺脲类药物、双胍类药物(二甲双胍)或胰岛素应用是否具有特殊的治疗利弊。共共50125012例新诊断例新诊断T2DMT2DM患者患者方法：血糖控制组强化组常规组血压控制组强化组常规组新诊断2型型DMFBG 6.0mmol/LHbA1c：7.0%FBG 15mmol/LHbA1c：7.9%BP 150/80mmHgBP 180/
14、105mmHgUKPDS的遗憾:心肌梗死无显著下降Lancet.1998 Sep 12;352(9131):837-53.心肌梗死p=0.052102030003691215研究随访时间：年受累患者的比例%3867新诊断的2型糖尿病患者年龄中位数为54平均随访时间：10年以上常规组强化组UKPDS 30年随访结果1997#in survivor cohort20022007#with final year data2,118磺脲类/胰岛素门诊调查表1,010磺脲类/胰岛素880常规治疗门诊379常规治疗2,79二甲双胍门诊调查表136二甲双胍平均年龄 62 8死亡率 44%(1,852)脱落病
15、例 3.5%(146)UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359.调查表UKPDS30年随访HbA1c两组趋同UKPDS 结果公布结果公布UKPDS 结果公布结果公布UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359.HbA1c(%)HbA1c(%)常规治疗组常规治疗组常规治疗组常规治疗组强化治疗组强化治疗组:磺脲磺脲类类/胰岛素胰岛素强化治疗组强化治疗组:二甲双胍二甲双胍最初强化降糖组心肌梗死风险发生显著下降UKPDS 80.N Eng J Med 2008;359.15%After median 8.5 years post-trial follow-upConve
16、ntional therapyIntensive glycemic control终点事件：强化血糖控制的“记忆”After median 8.5 years post-trial follow-up主要终点主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.014全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=Relative Risk Reduction P=log RankUKPDS 80.N Eng J Med 2008;359.早期血糖控制带
17、来长久收益DCCT和UKPDS的经验:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价UKPDS(2(2型糖尿病型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286；UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853 DCCT(1(1型糖尿病型糖尿病)研究期间HbA1C 水平(%)1008060402005 6 78 9 10 11 12 1314低血糖发作次数/100 病人年强化组常规组ACCORD强化降糖的探索降压降脂强化SBP
18、120mmHg标准SBP140mmHg贝特类安慰剂强化降糖n=5128HbA1c6.0%1,1781,1931,3831,324标准降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：目的：强化降糖是否能够降低强化降糖是否能够降低 2型糖尿病并发症的风险型糖尿病并发症的风险计划随访计划随访8年年降糖药物降糖药物包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽包括：二甲双胍，格列美脲，罗格列酮，阿卡波糖，胰岛素，艾塞那肽降压药物降压药物包括：包括：ACEI，利尿药，利尿药，-阻滞剂，阻滞剂，CCBs，ARBs一级终点一级终点：心血管死亡，非致死
19、性心肌梗死，非致死性脑梗死：心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性脑梗死二级终点二级终点：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用：总死亡率，微血管预后，生活质量评分，费用ACCORD=Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes22析因设计析因设计ACCORD研究结果强化组患者所占百分率标准组患者所占百分率一级终点 首发非致死性心肌梗死3.6（186）4.6（235）首发非致死性脑梗死3.0（152）2.4（124）心血管死亡2.6（135）1.8（94）二级终点 全因死亡率5.0（257）4.0（203）平均随访3.5年后结果n=10,
20、251The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med 2008;10:1056The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med 2008;10:1056ACCORD研究：HbA1c常规治疗常规治疗n=10,251强强化化组常常规组HbA1c水平（中位数）水平（中位数）6.4%7.5%药物物联合情况合情况（联用用3-5种降糖种降糖药物）物）70%45%使用胰使用胰岛素情况素情况77
21、55%口服口服药与胰与胰岛素素联合情况合情况62%18%严重低血糖重低血糖(需治需治疗的低血糖事件的低血糖事件)10.5%3.5%体重增加体重增加(10公斤以上公斤以上)28%14%ACCORD研究强化与标准组比较N Engl J Med 2008;10:1056ACCORD强化组近30患者体重增加10kg以上不合理的降糖方案使肥胖患者体重增加N Engl J Med 2008;358:2630-33.N Engl J Med 2008;358:2630-33.ACCORD研究的降糖方案ACCORD强化组3种增加体重药物使用率至少77.3%促泌剂促泌剂增敏剂增敏剂胰岛素胰岛素ADVANCE研
22、究目的：探讨强化控糖治疗对2型糖尿病患者血管预后的影响。方法：将11,140例2型糖尿病患者随机分入标准控糖组和强化控糖组，强化组目标HbA1c为6.5%。主要终点为主要大血管事件（心血管死亡，非致死性心肌梗死，非致死性卒中）和主要微血管事件（肾病及糖尿病视网膜病变）的复合终点。强化组无明显大血管收益ADVANCE:N Engl J Med 2008;358:2560-72.5101520随访时间（月）ADVANCE:大血管事件c0662448123660常规控制强化控制累积发生率%p=0.32VADT研究：退伍军人糖尿病对照研究目的：研究强化降糖治疗对2型糖尿病患者心血管发生率的影响。对象：
23、1791例2型糖尿病,经降糖治疗但效果不佳者。方法：随机分为强化组和常规降糖组，随访7.5年（平均6年）。VADT：强化降糖没有带来大血管收益1.00.80.6p=0.142468一级终点*生存概率*任何初次发生的心血管复合事件，其中心血管事件包括已就诊的心肌梗死，脑卒中，心源性死亡，新发充血性心力衰竭，心外科干预，脑血管或外周血管事件等等随访中位数5.6年，最长7.5年n=1791强化常规N Engl J Med.2009 Jan 8;360(2):129-39.VADT研究：心血管事件风险随病程延长显著增高心血管事件风险比糖尿病病程（年）0 3 6 9 12 15 18 21 241.41
24、21.00.80.60.4VADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系P0.0001Duckworth w.N Engl J Med 2009;360:129-39VADT：低血糖是心血管事件的危险因素既往事件既往事件年龄年龄肌酐肌酐低血糖低血糖HDLHbA1c RR P值值3.068（1.721，5.470）0.00012.112（1.536，2.905）.00011.788（1.360，2.351）.00013.726（1.240，10.366）0.01170.193（0.053，0.700）0.01231.182（1.009，1.386）0.0387心血管事件独立危险因素心血管
25、事件独立危险因素logistic回归分析结果回归分析结果0 2 4 6 8 10对心血管有益对心血管有益 对心血管有害对心血管有害Duckworth w.N Engl J Med 2009;360:129-39三项研究的基线资料比较ACCORDADVANCEVADT人数10，25111，1401，791平均年龄626660.4糖尿病病程10年8年11.5年合并心血管疾病比例35%32%40%体重指数32.22831.3吸烟比例9.9%8%17%抗血小板药使用率54.5%75.5%48%62%76%93%三项研究的强化降糖试验结果ACCORDADVANCEVADT基线HbA1c中位数（%）8.1
26、7.29.4实际HbA1c中位数（%）6.4 vs.7.56.3 vs.7.06.9 vs.8.5主要终点的定义非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡微血管终点与大血管终点（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）非致死性心肌梗死，非致死性脑卒中，心血管死亡，因心力衰竭住院，血管重建主要终点HR（95%CI）0.90（0.78-1.04）0.9（0.82-0.98）大血管终点0.94（0.84-1.06）0.88（0.74-1.05）死亡率HR（95%CI）1.22（1.01-1.46）0.93（0.83-1.06）1.07（0.81-1.42）强化治疗组 vs.常规治疗可能解释严重
27、低血糖 （需要药物治疗的低血糖事件）10.5%vs.3.5%低血糖的发生率更高胰岛素、噻唑烷二酮类应用以及药物联用的情况更加严重 70%vs.45%未察觉的各种药物较高剂量时的相互作用体重增加（10公斤以上）28%vs.14%体重增加更加明显ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释Meta分析：强化降糖降低心肌梗死发生率I2=0.0%，0.0-69.3 P=0.061 强化组强化组/常规组常规组 研究比重研究比重 优势比优势比 优势比优势比 强化组受益强化组受益 常规组受益常规组受益 （95%Cl）（95%Cl）强化组强化组/对照组对照组 受试者受试者 事件事件强化降糖组与对照组非致死性
28、心肌梗死发生情况的比较KK Ray,et al.Lancet,2009;373:1765-72Meta分析：强化降糖不降低死亡率 强化组强化组/常规组常规组 研究比重研究比重 优势比优势比 优势比优势比 （95%Cl）（95%Cl）强化组强化组/对照组对照组 受试者受试者 事件事件强化降糖组与对照组全因死亡情况比较 强化组受益强化组受益 常规组受益常规组受益 I2=58%，0.0-84.4 P=0.049KK Ray,et al.Lancet,2009;373:1765-72 强化降糖为何未获得预期临床收益？强化降糖为何未获得预期临床收益？与血糖干预时机有关与血糖干预时机有关0UKPDS平均病
29、程(年)811.510ADVANCEACCORDVADT随访30年后，与常规组相比显著降低心血管并发症风险强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异强化降糖较常规治疗死亡率增加强化降糖与常规治疗对心血管并发症无显著差异尽管降糖药物相似，病程越长强化治疗的收益越低第四步：应用证据、指导临床应用证据、指导临床美国三大学术机构发表联合声明为降糖解惑美国糖尿病学会（美国糖尿病学会（ADA）美国心脏学会（美国心脏学会（AHA）美国心脏病学会基金会（美国心脏病学会基金会（ACCF）1.ACCORD,ADVANCE和VADT研究的结果是什么？2.ACCORD研究强化治疗组死亡率增加的可能解释？3.强化治疗为
30、何未获得预期心血管收益？4.研究结果对临床诊治的启示？低血糖体重增加安全用药，合理配伍VADT，ADVANCE:强化降糖并没有带来大血管并发症收益ACCORD:强化降糖增加死亡率，很多专家指出死亡率的增加与低血糖有关药物安全性个体化降糖方案，有针对性选药作用特点降糖 不良反应对心血管系统的影响 治疗评价磺酰脲类降低空腹血糖为主+低血糖体重增加第一代对心血管无明显收益（甚至有害）；第二代和第三代可能有益非肥胖2型糖尿病一线药物苯甲酸类起效迅速,降低餐后血糖+低血糖体重增加缺乏大型相关研究非肥胖2型糖尿病一线药物二甲双胍降低体重;不引起低血糖+乳酸酸中毒 胃肠道不适UKPDS证实减少心血管死亡肥胖2型糖尿病一线药物噻唑烷二酮类（格列酮类）改善胰岛素抵抗+肝脏损害；液体瀦留；水肿；体重增加可改善临床指标；但缺乏对临床终点的研究肥胖2型糖尿病一线药物糖苷酶抑制剂降低餐后血糖；改善心血管危险因子+胃肠道不适降低IGT和2型糖尿病的任一心血管事件发病危险糖尿病基础治疗（无论肥胖或非肥胖；不同疾病阶段）早期血糖干预对于心血管终点具有长期效应血糖异常应及早进行干预适当的血糖干预策略是心血管收益终点 的保障依据患者特点制定个体化治疗目标针对性的选择降糖方案预防低血糖 结论简单的强化治疗第5步后效评价、更正完善后效评价、更正完善
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