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1、院内感染病原菌的耐药现状 与治疗策略,为期两年前瞻性研究报告显示的 院内感染分布比例*,下呼吸道感染占院内感染的45.2%,zhang Y A two-year prospective survery on nosocomical infections. Chuna Hua hsueh Tsa Chih. 1991 may 7195): 253-6, 18.,1920,1970,1960,2000,链球菌,葡萄球菌,阴性杆菌,MRScoN,MRSA,VRE,念珠菌属,ESBL,AmpC,1990,医院内耐药菌株的变迁,G+ 球菌耐药现状,耐青霉素肺炎链球菌（PRP） 耐甲氧西林的葡萄球菌（MR
2、SA/MRScoN） 耐万古霉素的肠球菌（VRE）,G- 杆菌耐药现状, ESBL 超广谱-内酰胺酶 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC 染色体介导I型-内酰胺酶 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 多重耐药的非发酵菌属 铜绿假单胞菌、不动杆菌属及嗜麦芽窄食 单胞菌等,抗生素的渗透障碍 12%,抗生素作用靶位的改变 8%,细菌产生b-内酰胺酶 80%,细菌对b-内酰胺类抗生素的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月13-15日,-内酰胺酶的作用机制,通过水解-内酰胺环灭活-内酰胺类抗生素,酶,R-NH-,CH2,CH2,R-NH-,O=c,N,OH,H,S,COOH,C
3、H2,CH2,活性药物,灭活药物,-内酰胺酶分类及其特征,结构分类 功能分类 名 称 来源 代 表 酶 (Ambler) ( Bush) A 2a 青霉素酶 质粒 PC1 2b 广谱酶 质粒 TEM-12、SHV-1 2be 超广谱酶(ESBLs) 质粒 TEM-329、SHV-26 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 TEM-3061、TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 质粒 PSE-1、 CARB-3 2e 头孢菌素酶 染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1 、NMC-A B 3 金属酶 染色体 L1 C 1 头孢菌素酶 染色体 AmpC D 2d 氯唑西林酶 质粒 OXA
4、-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam,超广谱-内酰胺酶(ESBLs),分子分类：A类，功能分类：2be组 多数由TEM和SHV型酶衍生而来，质粒介导 可被克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制 最常见于肺炎克雷伯菌和大肠杆菌中，也可见于变形杆菌属及肠杆菌属等细菌 对三代头孢耐药，酶抑制剂可部分抑制。碳青酶烯敏感，头孢吡肟大多敏感，头霉素敏感,ESBLs的家族,旧成员 新成员 TEM：3-90 CTX-M：17 SHV：2-31 PER：2；VEB：2 OXA：10-31（34） GES：1；BES：1 SFO-1；OXY-2 http/:www.lahey.org/studies/
5、webt.htm,北京：CTX-M-3，CTX-M-11，SHV2上海：CTX-M-3 广州：CTX-M-3，CTX-M-11 浙江：CTX-M-3，CTX-M-13，14，15，22,中国ESBL的主要基因型,新近发现的ESBLs CTX-M,对 头孢噻肟，头孢曲松 有很强的水解能力，对 头孢他啶的水解力很弱，体外药敏实验对 头孢他啶 相当敏感。 与产酸克雷伯菌产生的染色体介导 A 类酶有很高的同源性，而与TEM或SHV型 -内酰胺酶的关系并不密切 可被三唑巴坦抑制，但克拉维酸、舒巴坦不能抑制 在中国很可能是一种常见类型,-内酰胺酶分类及其特征,结构分类 功能分类 名 称 来源 代 表 酶
6、(Ambler) ( Bush) A 2a 青霉素酶 质粒 PC1 2b 广谱酶 质粒 TEM-12、SHV-1 2be 超广谱酶(ESBLs) 质粒 TEM-329、SHV-26 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 TEM-3061、TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 质粒 PSE-1、 CARB-3 2e 头孢菌素酶 染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1 、NMC-A B 3 金属酶 染色体 L1 C 1 头孢菌素酶 染色体 AmpC D 2d 氯唑西林酶 质粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam,染色体介导的 I 型-内酰胺酶（AmpC酶）,
7、分子分类：C类，功能分类：1组 多数由染色体介导，近来发现质粒介导 不被克拉维酸、舒巴坦及三唑巴坦抑制，可被氯唑西林抑制 最常见于肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌属等 对所有三代头孢菌素耐药，对头霉素亦耐药，对第四代头孢菌素及亚胺培南敏感 此酶通常不表达，或表达水平很低，但内酰胺类抗生素可诱导其大量产生，故又称诱导酶,-内酰胺酶分类及其特征,结构分类 功能分类 名 称 来源 代 表 酶 (Ambler) ( Bush) A 2a 青霉素酶 质粒 PC1 2b 广谱酶 质粒 TEM-12、SHV-1 2be 超广谱酶(ESBLs) 质粒 TEM-329、SHV-26 2br 耐酶抑制
8、剂广谱酶 质粒 TEM-3061、TRC-1 2c 羧苄青霉素酶 质粒 PSE-1、 CARB-3 2e 头孢菌素酶 染色体 Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 IMI-1 、NMC-A B 3 金属酶 染色体 L1 C 1 头孢菌素酶 染色体 AmpC D 2d 氯唑西林酶 质粒 OXA-1,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 Zinc-Lam,碳青霉烯酶,非金属碳青霉烯酶，分子分类：A类，功能分类： 2f组 金属酶，分子分类：B类，功能分类：3组 两类酶均由染色体介导 两类酶对亚胺培南均有很强水解作用,非金属碳青霉烯酶,主要存在于阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌和鲍曼不动杆菌中 对亚胺培南有很
9、强水解作用，但可被克拉维酸抑制 往往同时产AmpC酶，导致对多种-内酰胺酶类及-内酰胺酶酶抑制剂类抗生素耐药 非金属碳青霉烯酶较少见,金属酶,金属酶较非金属碳青霉烯酶常见，存在于多种不同和细菌中 金属酶虽可明显水解亚胺培南，但对于其他-内酰胺酶类抗生素的水解能力有较大差异 现有的酶抑制剂均不能抑制此酶,非发酵菌属的耐药现状,铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞,非发酵菌在革兰阴性菌中的比例逐年上升 ( 上海11家医院, 1991-2001 ),3905株非发酵革兰阴性杆菌的分布,产生多种B-内酰胺酶 产广谱酶 产ESBLs： OXA-11、-14、-15、-16、-17、-18、-19、-
10、28、-31、PER-1、VEB-1、TEM-24、TEM-42、SHV-2a、SHV-5 头孢菌素酶：ACE 1-4 ,AmpC 碳青霉烯酶：IMP-1、VIM-1、-2、-3等,绿脓杆菌耐B-内酰胺的机制,鲍曼不动杆菌耐B-内酰胺的机制,外膜通透性改变 产生多种B-内酰胺酶 广谱酶 头孢菌素酶 ESBL: OXA型，PER-1 碳青霉烯酶 ：IMP-4 主动泵出系统,嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制,嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素天然耐药主要是由于外膜微孔蛋白低拷贝数所致的低外膜通透性以及染色体介导的-内酰胺酶 该菌所产的染色体介导的-内酰胺酶是一种金属酶，可水解碳青霉烯类，是该菌对亚胺培南天然耐
11、药的原因,全国32家医院ICU分离的9890株阴性杆菌排序,菌名94959698990001合计 绿脓杆菌1422583293052823623632041 大肠杆菌1011583003192603563021796 克雷伯菌属812031772912573122581579 不动杆菌属921471642042052242681304 肠杆菌属601361192342362061941185 嗜麦芽窄食单胞15197503395106397 变形杆菌属27663847455326302 沙雷菌属13304143192631203 假单孢菌属639743235189195 枸橼酸杆菌属29233
12、74032644281 黄杆菌属3145710101766 洋葱博克菌11111310141565,%,年,94-2001年7879株革兰阴性菌的总敏感率变迁,94-2001年1868株大肠杆菌的敏感性变迁,94-2001年1304株鲍曼不动杆菌的敏感率变迁,94-2001年411株嗜麦芽窄食单胞菌的总耐药趋势,1790株绿脓杆菌对常用抗菌药物的敏感率 抗生素 SIR 头孢派酮/舒巴坦671815 头孢派酮591526 头孢他啶79 417 派拉西林69 031 替卡西林/克拉维酸63 037 氨曲南 552421 亚安培南81 217 美罗培南82 414 环丙沙星621127 阿米卡星74
13、 620,169株其他假单孢菌属对常用抗菌药物的敏感率 抗生素SIR 头孢派酮/舒巴坦611920 头孢派酮442927 头孢他啶76 618 派拉西林601327 替卡西林/克拉维酸33 958 氨曲南222454 亚安培南83 314 美罗培南73 225 环丙沙星67 528 阿米卡星72 226,1365株不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率 抗生素SIR 头孢派酮/舒巴坦7521 4 头孢派酮113059 头孢他啶51 346 派拉西林301951 氨苄西林/舒巴坦691516 阿莫西林/克拉维酸252055 替卡西林/克拉维酸571825 氨曲南 83260 亚安培南97 1 2 美罗培
14、南94 2 4 环丙沙星52 345 阿米卡星63 433,57株产碱杆菌对常用抗菌药物的敏感率 抗生素S IR 头孢派酮/舒巴坦 92 6 2 头孢派酮85 15 0 头孢他啶80 218 派拉西林82 9 9 替卡西林/克拉维酸80 713 氨曲南11 980 亚安培南93 2 5 美罗培南92 4 4 环丙沙星34 2541 阿米卡星21 079,59株伯克霍德尔菌对常用抗菌药物的敏感率 抗生素SIR 头孢派酮/舒巴坦 73207 头孢派酮453520 头孢他啶77 221 派拉西林541432 替卡西林/克拉维酸281656 氨曲南342145 亚安培南72 919 美罗培南79 41
15、7 环丙沙星661717 阿米卡星40 654,142株黄杆菌对常用抗菌药物的敏感率 抗生素SIR 头孢派酮/舒巴坦 85 510 头孢派酮443323 头孢他啶28 567 派拉西林621028 替卡西林/克拉维酸212059 氨曲南 4 492 亚安培南 42 850 美罗培南36 559 环丙沙星66 628 阿米卡星241561,323株嗜麦芽窄食单孢菌对常用抗菌药物的敏感率 抗生素 S I R 头孢派酮/舒巴坦 64 22 14 头孢派酮393427 头孢他啶531037 派拉西林121177 替卡西林/克拉维酸631423 氨曲南 5 887 亚安培南 4096 美罗培南10 18
16、9 环丙沙星641818,结 论,ESBL 高产AmpC绿脓 不动 嗜麦芽 哌酮/巴坦 哌拉/他唑/ 亚胺培南 头孢吡肟/ 头孢他啶/ 头孢噻肟/,具有极强的抗菌活性, 极广的抗菌谱, 具有通过独特的孔蛋白（ OprD ）通道、极强的PBPs蛋白亲和力及显著的PAE等发挥高效抗绿脓杆菌活性, 对多种-内酰胺酶高度稳定,与其它-内酰胺类抗生素之间几乎无交叉耐药性。,碳青霉烯类抗生素主要抗菌特点,概论碳青霉烯类抗生素的研究顾觉奋,盛晓芳.药学进展,1996;20(1):1,碳青霉烯类抗生素的结构,对基本结构进行修饰,修饰侧链,合剂化,修饰侧链改变物理化学性质,弱碱性,美罗培南,甲基,NH3,强碱性
17、,硫霉素,S,OH,O,N,COO,pka=9.0,CH3,OH,S,N,O,COO,O,NH2,CN,CH3,CH3,1,( ),pka=7.4,亚胺培南,强碱性,pka=9.9,OH,强碱性,帕尼培南,pka=10.9,O,N,COO,N,CCH3,NH2,S,OH,O,N,S,NHCH,COO,NH2,血浆中药代动力学参数,首代可单方使用的碳青霉烯类抗生素,氧亚氨基-内酰胺抗生素（oxyimino-lactams）,含氧亚氨基侧链的内酰胺抗生素。 1. 三代头孢：头孢噻肟（CTX）、头孢曲松（CRO）、头孢他啶（CAZ） 2. 单环酰胺类：氨曲南（ATM） 3. 四代头孢：头孢吡肟,ES
18、BL菌株感染的治疗： 氧亚氨基- - 内酰胺抗生素不适用,ESBL对不同氧亚氨基- - 内酰胺抗生素的分解能力不一致，有些产ESBL菌株体外试验中对某些头孢菌素或氨曲能并不表现耐药，但用于临床治疗效果很差。因此，即使体外敏感，氧亚氨基- - 内酰胺抗生素也不适用。,ESBL菌株感染治疗药物（国外资料）,1. 碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切； 2. 复合三代头孢菌素（舒普深等）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效； 3. 头霉素也可应用，但有30%的菌株无效； 4. 环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。,国内ESBL菌株感染治疗,1. 严重感染的病人：碳青霉烯类加或不加阿米
19、卡星； 2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；有时也选碳青霉烯类 3. 头霉素也可应用，但有50%左右无效； 4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。,抗生素选择 首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、 头孢匹罗）、或替莫西林等 除了产诱导型AmpC酶菌株引起的尿路感染外， 广谱头孢菌素不推荐使用于产诱导酶菌株引起 的其它感染 喹诺酮类药物对产头孢菌素酶菌株的耐药状况 各地报道不一，需根据当地耐药情况进行选择,2001年常用抗菌素对铜绿假单胞菌活性,中介加耐药率,对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药,亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7 亚
20、胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至10,19942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志 2003，83，5；385340,铜绿假单胞菌经验治疗建议,败血症 肺炎 腹腔感染 尿道感染 头孢他啶 或 头孢哌酮-舒巴坦 或 哌拉西林他唑巴坦 或头孢吡肟，头孢哌酮 或哌拉西林 氨基糖苷类 或 亚胺培南 ，美罗培南 或 氨曲南 环丙沙星，左氧氟沙星,嗜麦芽窄食单胞菌感染的经验治疗,特美汀 SMZ co 头孢他啶 头孢吡肟 舒普深,肠杆菌属的治疗建议,持续高产AmpC酶： 碳青酶烯类，头孢吡肟，氟喹诺酮类 产ESBL（协和，301医院：CTX-M-3）： 碳青霉烯类，头孢他啶，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦, 头孢吡肟部分有效，氟喹诺酮 产诱导型AmpC酶：头孢他啶, 哌酮-舒巴坦， 哌拉-他唑巴坦,头孢吡肟,碳青酶烯类,氟喹诺酮类 持续高产AmpCESBL: 碳青酶烯类，氟喹诺酮类 头孢吡肟部分有效，或联合阿米卡星,总结,较轻度的感染，因致病菌耐药较严重，如产ESBL，需用广谱的抗生素。 中度的G-感染，如三代头孢疗效不佳，细菌可能产生ESBL及AmpC酶，需用碳青霉烯类抗生素、氨基糖甙类抗生素等。 重症感染，为赢得抢救时间，起始经验治疗需用强有力的抗菌药物去覆盖所有可能的耐药菌（降阶梯疗法 De-Escalation)。,