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1、喹诺酮类抗菌药物,山东省千佛山医院临床药师学员 王维欣,目 录,发展简史,作用机制及耐药的产生,抗菌作用,不良反应,发展简史,一代,二代,四代,三代,19621969：萘啶酸、吡咯酸,19701979：吡哌酸、西诺沙星,19801996：（氟喹诺酮类）：诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、依诺沙星、司帕沙星、左氧氟沙星,1997：(新氟喹诺酮类）：加替沙星、莫西沙星,目 录,发展简史,作用机制及耐药的产生,抗菌作用,不良反应,化学结构及构效关系,母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸,3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团 6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍
2、 7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响 8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性 1位取代基控制抗菌活性,作用机制,抑制细菌DNA拓扑异构酶，干扰细菌细胞的DNA复制 拓扑异构酶、：DNA 的松解 拓扑异构酶II 、IV,II：DNA超螺旋的形成,IV：把染色体分配到子代,三代氟喹诺酮： G-菌的主要靶位为拓扑异构酶II G+菌的主要靶位为拓扑异构酶IV 四代氟喹诺酮： 同时作用于拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV,耐药性的产生,靶位的改变：拓扑异构酶活性位点的改变，降低了与氟喹诺酮类的亲和力，但莫西沙星在其中一个靶位发生突变时，仍可以保持一定的活性。 细胞内浓度降低
3、：膜孔蛋白改变药物的内流；内源性主动外排系统表达增强使药物的外排增加。这两者都由染色体介导。,J.M.BLONDEAU et al, Journal of Chemotherapy Vol. 16-S n.3(1-19)-2004,防突变浓度（MPC）,MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度 实验表明MPC通常高于MIC 48倍 应用MPC值，能预测在达到清除感染目的的同时，兼顾防止耐药的产生,目 录,发展简史,作用机制及耐药的产生,抗菌作用,不良反应,抗菌谱,致病菌,肺炎链球菌 化脓性链球菌 A族链球菌 MSSA,G+球菌,厌氧菌,G-杆菌,流感嗜血杆菌 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 卡他莫
4、拉菌,非典型病原菌,嗜肺军团菌 肺炎支原体 肺炎支原体,抗菌活性,药动学特点,生物利用度高：大多数口服生物利用度50%，部分可达100% 蛋白结合率低：约1550%，因此可广泛分布于各组织，特别是骨、关节、前列腺。 半衰期均较长：每天给药12次即可。 大部分药物主要以原型从肾脏排泄。 浓度依赖性抗菌药物。,常用氟喹诺酮类的药动学参数,目 录,发展简史,作用机制及耐药的产生,抗菌作用,不良反应,不良反应,胃肠道反应：最多见，发生率为220%。 中枢神经系统不良反应：仅次于胃肠道反应，可能因为药物进入脑组织后，阻断GABA与受体结合。抽搐常发生在与茶碱或NSAIDs合用时，以依诺沙星和洛美沙星较显
5、著。,不良反应,皮肤反应：光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星，后两者引起者程度较严重。 肌肉骨骼系统：较多发生于培氟沙星。患者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。,不良反应,肝肾毒性：发生肝酶升高者约占23%，程度大多轻微，停药后可缓解。肾毒性少见，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全，大剂量使用喹诺酮类时，部分患者可出现结晶尿。,不良反应,心脏毒性：可出现Q-T间期延长，甚至可发展为尖端扭转型室性心动过速。危险因素包括：已有Q-T间期延长的患者、充血性心力衰竭或合并使用Ia类或III类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙比利、
6、红霉素、三环类抗抑郁药合用时也需加以注意。以司帕沙星的发生率最高。,不良反应,血糖异常：加替沙星的发生率较高，患者服用加替沙星后血糖异常的风险增加，甚至有死亡的病例，主要发生于糖尿病患者。其他危险因素包括老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药（特别是降糖药）。 低血压：少见，可能与组胺释放有关。,禁忌症,禁用：对本类药物过敏者，孕妇，18岁以下的青少年。 慎用：有中枢神经系统疾病者、严重肝肾功能不全者、QT间期延长的患者、使用Ia类及III类抗心律失常药者、低钾血症者。,使用注意事项,丙磺舒可减少喹诺酮类自肾小管分泌，合用时可使喹诺酮类血药浓度升高而产生毒性。 与茶碱类药物、华法林和环孢素合用时，因竞争P450酶，使这些药物的血药浓度升高，以依诺沙星和环丙沙星较为明显。,注意事项,本类药物可与多价离子螯合而减少吸收，因此口服给药时不宜与含铝、镁药物（如抗酸药）及钙、铁、锌剂合用，应间隔2h以上。 接受本类药物治疗时，应避免阳光曝晒或接触人工紫外线。 本类药物大剂量应用或尿pH值在7以上时，可发生结晶尿，宜多饮水，保持24h尿量在1200ml以上。,谢 谢！,