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1、自噬及其抑制剂的研究进展 导读：就爱阅读网友为您分享以下“自噬及其抑制剂的研究进展”资讯，希望对您有所帮助，感谢您对的支持!塞旦医堂苤查垫！至箜垫鲞笠！塑自噬及其抑制剂的研究进展自噬是指细胞内的长寿命蛋白质以及受损的细胞器经溶酶体途径被降解的过程，是真核细胞所特有的现象。自噬包括巨自噬（）、分子伴侣介导的自噬（）、微自噬（）这种主要方式，其中，巨自噬就是通常所说的自噬。高温、缺氧、饥饿等应激时产生自噬能帮助细胞抵御这些不利因素，发挥细胞保护作用。但是自噬过度激活或不适时则会导致细胞死亡，即自噬性细胞死亡（）。已有研究表明白噬的失调与肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病以及感染等疾病密切相关。目前，
2、小分子的自噬抑制剂已广泛地应用到上述疾病的研究当中，为探明白噬与相关疾病的关系提供了新的思路，因此。本文就近年来关于小分子自噬抑制剂的研究进展作一综述。自噬信号转导途径细胞在饥饿、内质网应激、病原体感染等应激下通过雷帕霉素靶蛋白（“印，）依赖性途径和非依赖性途径激活自噬“。是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇激酶（，）蛋白激酶类家族，是蛋白激酶（，）信号通路下游效应蛋白，其功能是调节细胞生长、增殖、生存、蛋白质的合成和转录。依赖性途径胰岛素和氨基酸匮乏可激活依赖性信号通路。胰岛素与靶细胞表面的胰岛素受：。）基金项目：国家自然科学基金项目（编号：，）；湖北省自然科学基金计划项且（编号：）作者单
3、位：湖北省宜昌市，三峡大学心血管病研究所，三峡大学第一临床医学院心内科通信作者：杨俊：西“喻琴琴杨俊李馨欣体结合后诱导胰岛素受体酪氨酸残基的自身磷酸化，并与胰岛素受体底物（，）和胰岛素受体底影可（，）结合，使和靠近靶细胞膜的同时使其酪氨酸磷酸化。磷酸化的和与相互作用催化磷脂酰肌醇一二磷酸（）磷酸化成磷脂酰肌醇，。一三磷酸（），再与和依赖性激酶一（一，一）结合，使由细胞质转移至细胞膜。激活促进作用于，使在苏氨酸位点发生磷酸化。、和构成的可使在丝氨酸位点发生磷酸化，完全激活需要苏氨酸位点和丝氨酸位点同时磷酸化。活化的促进结节性硬化复合体（）在丝氨酸位点和苏氨酸位点的磷酸化，从而抑制的酶活化蛋白（）
4、活性，使（）与结合激活下游的（由、和构成）“，进而磷酸化和，使一复合体失去活性发挥抑制自噬的作用。是自噬通路的核心调控蛋白当细胞饥饿时，。一复合体定位在吞噬泡处，同时招募下游的自噬相关蛋白至自噬小体组装位点。从而促进自噬小体形成。正常生理状态或与一复合体结合使其失活抑制自噬；而饥饿或是雷帕霉素处理后，受到抑制，一复合体激活而诱导自噬发生。另外摄取的氨基酸依赖细胞膜上的氨基酸转运载体活化激活后抑制自噬】。非依赖性途径胞内：水平和蛋白偶联受体（综述，）可调控非依赖性途径。胞外的经型通道进入胞内，使胞内：浓度升高后激活钙激活酶（）进而裂解和激活【（蛋白的一个亚基）与其配体结合后也可激活而后依次激活腺
5、苷酸环化酶（，）、，紧接着一水解生成第二信使二酰甘油（）和三磷酸肌醇（）。结合在质膜上，活化蛋白激酶（），而既可经一磷酸酶转化为经一磷酸肌醇磷酸盐（，）转化为，后者经肌醇单磷酸酶（，）水解生成游离肌醇（，）形成磷酸肌醇循环；也可在内质网与配体（）门控钙通道结合，一方面释放“，进一步增加胞内“水平激活，另一方面诱导和结合形成复合体后下调游离水平抑制自噬。因此，提高水平可抑制白噬；激活可抑制募集到分隔膜，抑制自噬体的形成。自噬的小分子抑制剂一甲基腺苷（，）、渥曼青霉素（）和一、和是经典的自噬抑制剂。都是类磷脂酰肌醇一激酶（）的抑制剂。通过抑制一复合物形成来抑制胞浆可溶性形式向自噬体膜结合形式转化，
6、使的比值下降，该比值的下降意味着自噬体的形成受到抑制。目前，一、和作为自噬的抑制剂已得到广泛应用。氯喹（）氯喹除了作为一种抗炎药广泛应用于治疗疟疾、风湿性关节炎等疾病越来越多的研究发现其与化疗药物联合应用可治疗肿瘤，其机制是环磷酰胺、紫杉醇等化万方数据塞垣医堂盘查垫！生箜！鲞筮！塑疗药物可诱导白噬发生，而氯喹通过破坏溶酶体的功能抑制自噬，提高化疗药物对癌细胞的杀伤作用抑制肿瘤生长。氯喹本身具有弱碱性同时具有趋溶酶体的特性一旦其选择性地进入溶酶体内，就会破坏溶酶体的酸性环境抑制单酰基甘油脂肪酶、磷脂酶等酶的活性。使自噬体包裹的长寿命蛋白质等物质不能被溶酶体降解导致自噬性囊泡在细胞内堆积，不但影响
7、了细胞的吞噬作用而且使溶酶体的通透性也发生了改变，最终使溶酶体肿胀破裂致细胞死亡。印（）是肌浆网钙泵（）非竞争性抑制剂可阻断内质网从胞浆摄取进而抑制非依赖性途径诱导的自噬，也可减少突触前神经元末梢表达突触核蛋白（）减少细胞凋亡。有研究一发现，不抑制自噬体的形成但是会抑制自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其机制在于是自噬溶酶体形成的必须成分，但阻碍定位至自噬体上。所以抑制了自噬溶酶体的形成，但是却不抑制细胞的内吞作用。巴佛洛霉素（）巴佛洛霉素属于液泡膜一酶（）大环内酯类抑制剂。通过分解产生能量后逆浓度梯度将泵入溶酶体等细胞管泡腔内或是泵出管腔外来维持溶酶体等的酸性环境。酸化的溶酶体与自噬体融合形
8、成自噬溶酶体后由溶酶体内的水解酶分解蛋白质。因此，巴佛洛霉素通过抑制液泡膜陬活性来抑制自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，导致自噬体堆积，自噬溶酶体减少。但是，一旦去除巴佛洛霉素自噬体就能与溶酶体融合形成自噬溶酶体。（）（）是型钙通道激动剂，通过增加胞质内浓度激活抑制自噬，另外，（）可促进突触前神经元末梢表达一突触核蛋白。，去甲氯丙糊鼬，）是氯丙咪嗪的生物活性代谢产物，除了治疗精神疾病外，最近有研究发现阻碍肿瘤细胞高水平自噬通量即自噬体与溶酶体的融合，增加了化疗药物的细胞毒性效应。化疗药物抗癌治疗后癌细胞高水平的自噬通量可能意味着癌细胞对化疗的适应性反应，自噬可降解化疗药物损伤的蛋白质、细胞器等
9、，使细胞在恶劣的环境中生存，这与自噬缺陷导致肿瘤发生的机制相符。自噬缺陷一般都伴随着氧化应激的上调、损伤线粒体的聚集，这些都与蛋白聚集有关，而促进了癌细胞内蛋白聚集，导致自噬缺陷促进肿瘤的发生。因此通过抑制自噬体的形成来抑制自噬。曲古抑菌素（。）和伏立诺他（）是组蛋白去乙酰化酶（，）抑制剂，可改善苯肾上腺素诱导的心肌肥大并抑制自噬。心肌细胞自噬过度激活后并不能完全消除自噬，而是一定程度抑制自噬，仅保留其基础性水平；，也可阻碍主动脉缩窄所上调得自噬水平。因此自噬可能与心肌重塑进程密切相关。是抑制剂，其作用具有两面性，一方面通过升高诱导细胞凋亡和自噬促进癌细胞的死亡，另一方面，抑制细胞自噬发挥抗癌
10、效应【。由于俺未改变心肌细胞和动物模型中心肌组织基础性自噬水平，因此，可推断是促进还是抑制自噬依赖于细胞内外环境。苯基乙炔磺酰胺（，斗）是诱导凋亡的抑制剂，通过阻碍在线粒体与抗凋亡蛋白、的相互作用，影响转位至线粒体最终抑制其介导的线粒体依赖的促凋亡作用】。而且，还是的特异性抑制剂可阻止与其分子伴侣相互作用，抑制分子伴侣介导的自噬而杀死癌细胞。杀死癌细胞依赖非依赖途径，促进蛋白质迁移，减少长寿命蛋白降解，过分蓄积溶酶体组织蛋白原，导致癌细胞中有活性的酶减少，使溶酶体功能失调而抑制自噬。另外。可促进的聚集。由此，杀死癌细胞与蛋白降解、溶酶体功能失调引发自噬有关。小结自噬是把双刃剑一方面能维持机体内
11、环境稳态，另一方面却与某些疾病的发生发展相关。近年来关于自噬的研究层出不穷还有许多未解的谜团仍然需要更进一步的研究。目前小分子自噬抑制剂已应用到某些疾病的研究当中，其确切机制还有待探究，但这也给自噬相关疾病的防治提供了新的思路和途径。参考文献商，“：，（）：一，叩，（）：一玎，：，（）：一，卜唱，（）：，科，（）：一，“，（）：一，“砌，（）：一，印瞻，（）：啪，（）：，叩一耐，（）：一，：譬矗奢门万方数据2910the“piesJ.Eur J Pharrnacol,2009, 625(1-3):220233.12williams A,sarkar s,cuddon P,el a1. Nove
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17、组织病。SLE患者普遍维生素D水 平较低,维生素D缺乏对SLE病理生理 和临床结局影响尚不完全清楚。现将 1,25(0H):D,免疫调节活性与sLE的 研究进展综述如下。l 1,25(oH)2D,的免疫调节活性 免疫耐受损害是自身免疫病的起 因,维生素D缺乏使人体发生免疫耐 受缺失,可能与SLE发生发展有关。25 (0H)D,是体内维生素D的主要储存 形式,而1,25(0H):D,是维生素D的 重要活性形式。1.11,25(0H)。D,对淋巴细胞的影响 1.1.1对T淋巴细胞的影响CD4+T 细胞是l。25(0H):D3作用的靶点,包 括辅助性T细胞l型(helperT cells 1, Th
18、l)、Th2、Thl7和调节性T细胞 (reglllatoryT cells,Treg)。静止期的CD4+ T细胞表达维生素D受体(VDR),活 化后的CD4+T细胞vDR表达上调,可 以高达5倍。维生素D抑制T细胞受doi:10.3969/j.issn.1006-5725.2013.17.054作者单位:100050北京市,首都医科 大学附属北京友谊医院 体诱导的T细胞增殖,尤其能够抑制Tbl细胞增殖。】,25(OH):D,能够直接抑制n1细胞,使Thl型细胞对干扰素一7(IFN.7)和自介素一2(IL一2)分泌减少,而rIh2型细胞因子IL一4、IL.5和IL.10生成增加,此外,1,25
19、(OH):D,还能抑制IL一12作用(IL12能够刺激Thl细胞反应),从而使Thl/Th2平衡向Th2倾斜,诱导免疫耐受产生。维生素D还有助于诱导Foxp3+Treg生成,而其对Thl7的直接作用未见报道.但维生素D能抑制IL一6表达(IL一6可以刺激Thl7),从而使Thl7/Treg平衡向Treg倾斜,维持机体自身免疫耐受。1.1.2对B淋巴细胞的影响维生素D能够直接作用于B细胞,抑制免疫球蛋白生成。体外研究中,维生素D能够阻断B细胞分化。在sLE患者外周血单核细胞中加入维生素D,B细胞产生的多克隆自身抗体和抗双链DNA(dsDNA)明显减少。1.2对树突状细胞(den拍tic cell
20、s.DC)的影响Dc对维持保护性免疫和免疫耐受有重要作用。不成熟Dcs促进T细胞耐受.而成熟DCs使天然T细胞活化。维生素D在单核细胞分化为不成熟Dcs、Dcs成熟和存活过程中均具有调节作用。生理水平的1,25(0H):D,能够抑制Dcs成熟.并且通过抑制活化标志物如主要组织相容性复合物类分子 (major histoeompatibilily complex class ,MHc一)、cD40、cD80和CD 86表 达,使Dcs保持不成熟表型。此外,l, 25(0H):D,还能下调DCs生成IL一12,增 强IL10作用。生理浓度的维生素D对 sLE患者和正常人单核细胞分化为Dcs (MD
21、Dc)的作用类似,且通过抑制人 白细胞抗原(human leukocvte amigen, HLA)一DR、CD40和CD86影响SLE患 者MDDcs分化,使其保持不成熟表型。 此外,1,25(OH):D,限制sLE血清中抗 原呈递细胞活化,可以通过依赖或不依 赖INF一_y的机制实现,1,25(0H):D,能 减弱干预sLE患者血清中可溶性细胞 因子介质的免疫刺激作用。2维生素D与SLE2.1SLE患者维生素D缺乏的影响因 素sLE患者维生素D缺乏存在多个 危险因素,应对有危险因素的患者及 时适当补充维生素D。sLE患者发生维 生素D缺乏的危险因素包括长期糖皮 质激素应用、肾脏受累、服用羟氯喹 (HcQ)及避免日光照射的需要。一项 对北欧sI正患者血25(0H)耽水平的 分析指出,与南欧患者相比。维生素D 摄入、服用HcQ和(或)泼尼松治疗以 及临床状态均为影响因素:引。一项对地 中海地区sLE患者的队列研究中“,万方数据自噬及其抑制剂的研究进展 作者:喻琴琴 , 杨俊 , 李馨欣 作者单位:443003湖北省宜昌市,三峡大学心血管病研究所,三峡大学第一临床医学院心内科 刊名:实用医学杂志 英文刊名:The Journal of Practical Medicine年,卷(期):2013,29(17) 本文链接:http:/ 25