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1、,替格瑞洛中国临床证据,单位：北京大学第一医院心内科 讲者：霍勇,1,专家资料,目录,ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛中国上市能否带来改变？疑惑和探索 中国临床指南更新,2,专家资料,我国心血管疾病负担严重,2014年中国心血管病（CVD）死亡率仍居疾病死亡构成的首位,中国农村居民主要疾病死因构成,12,07%,22,02%,44,60%,8,34%,12,97%,呼吸疾病,心血管病,肿瘤,损伤/中毒,其他,12,03%,26,17%,42,51%,6,13%,13,16%,中国心血管病报告 2015国家心血管病中心官网（,中国城市居民主要疾病死因构成,3,专家资料,心血管疾病
2、的经济负担重,自1980年以来，我国心血管病患者出院人次不断增加，且心脑血管住院总费用也迅速走高，2004年至2014年，年均增长速度远高于国内生产总值（GDP）增速。,2014年心血管疾病住院总费用,133.75亿元 年均增长32.02%,急性心肌梗塞,207.07亿元 年均增长18.90%,颅内出血,470.35亿元 年均增长24.96%,脑梗死,133,75,207,07,470,35,4,专家资料,China-PEACE研究：STEMI患者急性期氯吡格雷双联治疗率大幅增加,急性期接受抗血小板治疗的患者比例（%）,Ptrend0.0001,Ptrend0.0001,China-PEACE
3、研究：大型回顾性分析，共纳入2001、2006、2011年我国162家医院13,815例STEMI入院患者资料，以评估2001-2011年我国STEMI患者特征、治疗和预后趋势。,Jing Li,et al. Lancet. 2015;385(9966):441-51,5,专家资料,China PEACE：我国STEMI患者院内治疗结局无明显改善,Jing Li, et al. Lancet 2015; 385: 44151,院内死亡,院内死亡或放弃治疗,院内并发症,6,专家资料,EPICOR-Asia研究：ACS患者出院后氯吡格雷双抗使用率较高，死亡和心血管事件发生率高,患者比例（%）,EP
4、ICOR Asia研究为前瞻性、多中心真实世界研究，入选来自亚洲8个国家及地区、219个中心12,922例年龄18岁；症状出现的48小时内因ACS住院；出院时存活且最终诊断STEMI、NSTEMI或UA的患者，其中大部分为中国患者（63.6%），评估亚洲不同国家和地区短期和长期ACS管理。,Jie Jiang,Huo Y,et al. presented at American College of Cardiolody Congress.2016 poster,ACS：急性冠脉综合征；STEMI：ST段抬高心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高心肌梗死；UA：心绞痛,接受氯吡格雷双抗使用率高,
5、中国亚组： 出院后2年死亡和心血管事件发生率高,发生率（%）,死亡,冠状动脉事件,死亡/心梗/缺血性卒中,7,专家资料,思考：如何进一步降低死亡率，改善预后？,在加强急性期和二级预防管理的同时， 要使用更优化的抗血小板治疗方案,8,专家资料,目录,ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛能否给中国患者带来改变？疑惑和探索 中国临床指南更新,9,专家资料,替格瑞洛中国上市，专家对其应用的疑惑,PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS患者1年心血管事件和死亡风险，同时不增加出血1,替格瑞洛中国上市，专家对其有哪些疑惑？ 抗血小板效果如何？ 安全性如何？ 疗效如何？,1.
6、Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057,10,专家资料,后羿研究（HOUYI study）：比较替格瑞洛 vs 氯吡格雷在中国ACS患者中的抗血小板作用,陈韵岱等2015年发表在International Journal of Cardiology杂志,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,IPA：血小板聚集抑制率,陈韵岱, 主任医师,博士生导师,现任301心内科主任,ACS入院患者 n=60,替格瑞洛（180mg负荷剂量，90m
7、g bid 维持剂量） +阿司匹林（300mg负荷剂量,100mg qd 维持剂量）,氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg qd 维持剂量） +阿司匹林（300mg负荷剂量,100mg qd 维持剂量）,随机,随机、开放标签、多中心研究,主要终点：首剂量后2h 血小板抑制率 IPA； 次要终点：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA,11,专家资料,后羿研究：替格瑞洛快速、强效抑制血小板聚集,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,6周,0.5h,ACS急性期血小板处于高反应性状态，即使
8、给予高剂量氯吡格雷，仍未能抑制血小板聚集，替格瑞洛起效快速，30分钟即可抑制血小板聚集,2h,替格瑞洛血小板抑制率约为氯吡格雷5倍,6周,替格瑞洛抑制率为79.4%，而氯吡格雷仅为26%,12,专家资料,后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛一致抑制血小板聚集,24h 替格瑞洛 vs 氯吡格雷P2Y12反应单位（PRU）240患者比例,Chen YD, et al. International Journal of Cardiology. 2015;201:545546,P2Y12反应单位（PRU）：较低的 PRU 值说明P2Y12 受体抑制程度较强，血小板聚集的概率较低；而较高的 PRU 说明P
9、2Y12 受体抑制水平较低，血小板激活和聚集的机会更高,13,专家资料,长海医院研究：替格瑞洛较高剂量氯吡格雷显著抑制血小板聚集,前瞻性、随机、单中心单盲研究 入选我国102例AMI或冠脉支架内再梗患者，接受标准氯吡格雷75mg/d治疗，且经VerifyNow法测定为治疗中血小板高反应性（HTPR）的患者（P2Y12反应单位208为血小板高反应性） 随机分为替格瑞洛（180/90mg bid，n=24）组或高剂量氯吡格雷（150 mg/d，n=24）组，观察治疗24h 患者血小板反应情况,Pan Li,et al. Scientific Reports,2015 Sep 9;5:13789.
10、doi: 10.1038/srep13789,治疗24h后患者血小板反应情况,高剂量氯吡格雷,替格瑞洛,治疗24h后血小板高反应性患者比例,高剂量氯吡格雷,替格瑞洛,0,14,专家资料,为了获取更多中国ACS患者替格瑞洛应用证据大禹研究开展,应CFDA要求，替格瑞洛在中国开展IV期临床研究大禹研究，于2013年6月启动，由高润霖院士牵头，评估替格瑞洛在中国ACS患者中安全性和有效性 研究为前瞻性、多中心、单臂研究 共入选2013年7月 2014年9月我国21个省或自治区的104个研究中心2004例ACS患者，给予替格瑞洛治疗1年 研究结果在2016年中国介入心脏病学大会发布,CIT 2016,
11、15,专家资料,研究设计,前瞻性、多中心、单臂、IV期研究,18岁的中国男性/女性 有/无ST段抬高的ACS住院患者,入选,替格瑞洛180mg负荷剂量，随后90mg bid维持剂量+低维持剂量阿司匹林 (75-100mg/d),时间 (月),随访 计划,V1 入选时,V2 6周,V3 3月,V4 6月,V5 9月,V6 12月,CIT 2016,16,专家资料,研究终点,安全性终点： PLATO-定义的致死/威胁生命的出血 PLATO-定义的主要出血 PLATO-定义的主要出血+小出血 PLATO-定义的主要出血 + 小出血 + 轻微出血 除出血外的其他严重不良事件 疗效终点： 主要心血管事件
12、 (包括心血管死亡、心肌梗死、卒中),CIT 2016,主要/威胁生命的出血：致死性出血、颅内出血、心包内大出血并心包填塞、由出血导致的低血容量性休克或严重低血压需要升压药或手术治疗、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低超过50 g/L、因出血输血4个单位 全血或单纯红细胞(PRBCs) 其他主要出血事件：显著的功能丧失（如，眼内出血导致永久性失明）、临床显性或明显出血导致血红蛋白降低30-50 g/L、因出血输血2-3个单位 全血或单纯红细胞(PRBCs) 小出血：需要药物干预以停止或治疗出血的事件 (如，需要去医疗机构填塞的鼻出血) 轻微出血：无需干预或治疗的出血事件 (如，瘀斑、牙龈出血、
13、注射部位渗血等).,17,专家资料,研究结果：PLATO-定义的出血事件发生率,CIT 2016,18,专家资料,特殊不良事件,CIT 2016,19,专家资料,主要心血管事件,CIT 2016,20,专家资料,大禹研究的意义：证实中国人群替格瑞洛治疗的主要出血发生率低,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57. CIT 2016,PLATO研究人群1,大禹研究人群2,21,专家资料,大禹研究中，替格瑞洛治疗的严重呼吸困难发生率低,Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546 CIT
14、 2016,22,专家资料,大禹研究提供了临床终点证据：中国ACS患者替格瑞洛治疗心血管事件发生率低,CIT 2016 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,主要心血管事件,4.3%,发生率（%）,发生率（%）,心血管死亡,2.5%,发生率（%）,发生率（%）,心梗,0.9%,发生率（%）,发生率（%）,卒中,1.1%,发生率（%）,发生率（%）,23,专家资料,大禹研究结论,CIT 2016 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57,大禹研究专门针对中国ACS患者，证
15、实了替格瑞洛在中国ACS人群的安全性： 致死性/危及生命和主要出血事件发生率低 呼吸困难发生率低 大禹研究丰富了替格瑞洛在中国ACS人群的有效性证据： 主要心血管事件发生率低,24,专家资料,安贞医院单中心研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低我国ACS患者心血管事件和死亡风险,研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞洛组（n=2167）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出
16、血和小出血事件）。,刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495,ACS：急性冠脉综合征；HR：风险比,氯吡格雷,替格瑞洛,聂绍平，首都医科大学附属北京安贞医院急危重症科,25,专家资料,与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性大出血事件,研究选取4401例接受药物洗脱支架植入的ACS患者，根据患者入院后使用双联抗血小板用药的种类分为替格瑞洛组（n=2167）和氯吡格雷组（n=2234）。研究终点为术后1年内的有效性终点事件（心血管死亡、心梗、缺血性卒中、支架内血栓的复合终点事件）和安全性终点事件（根据美国出血学术研究会制定的标准定义划分的全部出血、大出血和小出血事件）。,
17、刘然，聂绍平，等。临床军医杂志。2016；44（5）：454-495,ACS：急性冠脉综合征,大出血事件发生率（%）,HR=0.97(0.50-1.87) P0.05,26,专家资料,我国最新真实世界研究：探讨替格瑞洛治疗依从情况及对临床转归的影响,缺血终点事件：主要缺血事件：心源性死亡、非致死性心梗、缺血性脑卒中、明确或可能的支架内血栓、冠状动脉血管重建；次要缺血事件：因不稳定型心绞痛再入院 出血终点事件：TIMI主要和次要出血,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,替格瑞洛治疗的冠
18、心病PCI患者 n=624,3个月内停用替格瑞洛组,持续应用替格瑞洛组,2014年1月-2015年7月解放军总医院心内科,随访6个月,27,专家资料,结果显示：患者3个月内替格瑞洛停换药比例高，大部分患者换用氯吡格雷,3个月内停换药率 25.55%,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,ACS：急性冠脉综合征；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,28,专家资料,结果显示：持续使用替格瑞洛的患者6个月缺血事件风险更低,累积事件发生率（%）,P=0.032 HR=6.62（1.17-37.36）,王绪云，陈韵岱，等。中华老年
19、多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,主要缺血事件,累积事件发生率（%）,P=0.043 HR=2.46（1.03-5.89）,主要+次要缺血事件,HR：风险比；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,29,专家资料,结果显示：与停换药相比，持续应用替格瑞洛未增加6个月出血风险,累积事件发生率（%）,P=0.541 HR=2.10（0.09-49.95）,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,HR：风险比；PCI：经皮冠脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验评分,P=0.889 HR=0.96（0.5
20、1-1.80）,P=0.795 HR=0.92（0.49-1.73）,30,专家资料,停换药原因分析：主要原因为无法获取药物和经济因素,王绪云，陈韵岱，等。中华老年多器官疾病杂志。2016；15（3）：231-236,PCI：经皮冠脉介入治疗；CABG：冠脉搭桥术,3个月内停换药率 25.55%,31,专家资料,中国专家的研究带来的启示,替格瑞洛抗血小板效果更快速、强效、一致； 2. 在中国ACS患者中，出血发生率低； 3. 与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险； 4. 停换药的患者6个月缺血事件风险增加； 5. 无法获得药物和经济原因是最主要的停换药原因；,32,
21、专家资料,目录,ACS现状和抗血小板治疗未能满足的需求 替格瑞洛中国上市能否带来改变？质疑和探索 中国临床指南更新,33,专家资料,最新发布/更新的与ACS抗血小板治疗相关指南/共识,替格瑞洛临床应用中国专家共识2016年2月,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志，2016;44(5):382-400 中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016;25(4):397-404 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016;44(2):112-120,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016年5月,急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南2016年
22、4月,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会急诊医师分会,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,34,专家资料,STEMI患者抗血小板治疗：优先推荐替格瑞洛,2016 中国PCI指南2,在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选择包括（I，A）： 替格瑞洛：无禁忌证患者给予负荷剂量180mg，维持剂量90mg、2次/d（I，B） 氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/d，用于无替格瑞洛或存在替格瑞洛禁忌者（I，B）,2012中国PCI指南1,氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷： 未服用过氯吡格雷者可
23、给予600 mg 负荷剂量，其后75 mg / d 继续维持； 或替格瑞洛口服负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg、2 次/ d； 或普拉格雷口服负荷剂量60 mg，维持剂量10 mg / d,1.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；40（4）：271-277. 2.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；44（5）：382-400.,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016年5月,35,专家资料,2016 中国PCI指南2,在阿司匹林基础上增加1种P2Y12受体拮抗剂，并维持至少12个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。选
24、择包括（I，A）： 替格瑞洛：负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg，2次/d。所有无禁忌证、缺血中-高危风险（如肌钙蛋白升高、包括已服用氯吡格雷）的患者，均建议首选替格瑞洛（I，B） 氯吡格雷：负荷剂量600mg，维持剂量75mg、1次/d，用于无禁忌证或需要长期口服抗凝药治疗的患者（I，B） 需要早期行PCI治疗时，首选替格瑞洛，次选氯吡格雷（IIa，B）,2012中国PCI指南1,氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷： 未服用过氯吡格雷者可给予600 mg 负荷剂量，其后75 mg / d 继续维持。 已服用过氯吡格雷的NSTE-ACS患者，可考虑术前再给予氯吡格雷300-600mg负荷剂量。
25、或替格瑞洛口服负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg、2 次/ d；或普拉格雷口服负荷剂量60 mg，维持剂量10 mg / d,1.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；40（4）：271-277. 2.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志。2016；44（5）：382-400.,NSTE-ACS患者抗血小板治疗： 推荐缺血中高危患者首选替格瑞洛,中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016年5月,36,专家资料,2016年4月我国首部ACS急诊诊疗指南-ACS急诊快速诊疗指南发布,指南基于目前绝大多数ACS患者首诊于急诊科的背景 由中国医
26、师协会急诊医师分会、中华医学会心血管病学分会和中华医学会检验医学分会三大权威平台共同发布 目的是进一步缩短ACS患者从首次医疗接触到治疗时间、规范并及时更新国内ACS诊疗流程,中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016;25(4):397-404,37,专家资料,ACS急诊快速诊疗指南推荐：所有ACS患者抗血小板治疗首选替格瑞洛,中国医师协会急诊医师分会。中华急诊医学杂志，2016;25(4):397-404,目前中国指南推荐使用的P2Y12受体抑制剂仅有替格瑞洛及氯吡格雷,38,专家资料,替格瑞洛临床应用中国专家共识2016年2月,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会、中华医学会心血管病学分会介入学组、中华心血管病杂志编辑委员会 69位专家共同参与 涉及替格瑞洛作用机制、临床应用建议、不良反应及处理、临床用药相关问题等内容 针对我国替格瑞洛临床使用经验不足的现状，帮助我国医生合理、规范的使用替格瑞洛,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，等。中华心血管病杂志。2016；44（2）：112-120,39,专家资料,总结,我国冠心病死亡率高，社会负担重 我国专家的多项研究显示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛能显著降低ACS患者心血管事件和死亡风险； 临床指南/共识对替格瑞洛的一致推荐；,40,专家资料,谢 谢！,41,专家资料,