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1、新型潜在肝损伤生物标志物探究(2)2.1.4 相关基因型或基因多态性 从根本上避免DILI, 尤其是特异质型肝损伤， 最理想的情况是在用药人群接触具有潜在肝毒性药物之前就能及时辨别DILI 易感人群， 从而对其选用其他安全性高的药物。个体化医学强调， 个体携带的某些特定基因在一定程度上已经决定了相关药物或化合物的代谢途径及程度。因此不少研究团体借助药物基因组学技术试图在该领域寻找具有良好预测价值的理想生物标志物。目前已发现一些与 DILI 易感性高度相关的特定基因。先后有几项研究27?29表明， 除了年龄、营养状态、性别、合并用药等独立风险因素外， 具有 282 T/T、590A/A 、 85
2、7 G/A 或 857 A/A; NAT2*5B/5B 或NAT2*6A/6A; GSTT1 基因缺失纯合子基因型的个体很有可能为抗结核药物肝损伤的高风险人群， 其中NAT2 慢乙酰化基因型可能是异烟肼引起 DILI 的主要风险因素。抗生素类药物虽然常被用以短期给药，但也出现了肝损伤的相关病例。研究30?32发现分别筛查HLA-B*5701与HLA class II SNP rs9274407基因型可以在一定程度上帮助识别氟氯西林、阿莫西林克拉维酸肝损伤易感人群。另外， 胆酸盐外排泵 BSEP功能障碍易导致肝内胆汁淤积， 继而引发肝损伤。Lang 等33研究发现携带突变型 BSEP 基因的个体
3、发生胆汁淤积型肝损伤的风险明显增大， 如 BSEP 676位点由天冬氨酸突变为酪氨酸， 与氟伐他汀钠导致的肝损伤显着相关， BSEP 855 位点由甘氨酸突变为精氨酸， 与雌二醇引发的肝损伤高度相关。截至目前， 绝大部分研究都是选取血液样本来寻找理想生物标志物。从血液样本中发现的相关潜在标志分子越来越多， 研究手段和建立的检测方法也日趋成熟， 但发现与确定能应用于临床的新生物标志物仍然面临不少问题。血液样本的采集必须由医护人员协助， 采样的次数、时间及采样量受到一定的限制， 同时也存在着来自医学伦理学的约束。其次， 血液样本中成分复杂， 测定干扰因素多， 研究所采用的相关组学分析或芯片技术成本
4、较高。同时血样中存在着多种降解转化酶， 在 DILI 发生早期， 某些特异性和灵敏度高的指示分子发生酶解的可能性较大。更重要的一点是血液样本量极为有限。若要增大研究结果的置信度， 提高研究结果向临床转化的应用价值， 最根本的方法即为扩大样本量， 开展前瞻性研究， 而这一点目前受到多方面的限制。2.2 尿液样本中的生物标记近年来不少研究致力于从尿液中寻找特异性较好的肝损伤生物标记物。尿液中的成分及其含量与其在血液中的分布具有一定的相关性， 相比于血液样本， 尿液中的蛋白丰度更低， 样品检测的信噪比更小，因此更有利于标志物的检测。更为重要的是尿样检测具有无创性， 这些特性使得尿液中生物标志物具有较
5、好的临床价值。值得注意的是， 尿液样本的生成比血液样本多一步肾脏的滤过排泄过程， 因此在进行尿液样本中生物标志物的研究过程中需将肾功能可能产生的影响考虑在内7.当前从尿液中发现潜在肝损伤生物标志物的研究比较有限， 主要围绕蛋白质分子展开。van Swelm等34采用对乙酰氨基酚肝损伤小鼠模型对尿液样本进行蛋白组学研究， 结果发现尿样中超氧化物歧化酶 1 （SOD1）、碳酸酐酶 3 （CA3） 和钙调蛋白 （CaM）含量变化与对乙酰氨基酚所致肝损伤的发生高度相关。他们继而收集对乙酰氨基酚中毒患者和健康人群尿样对以上指标进行深入研究， 结果显示 SOD1、CA3 只有在对乙酰氨基酚中毒患者尿样中才
6、能检测到， 更为有趣的是， 尿样中 CaM 的浓度与肝损伤患者血浆中对乙酰氨基酚的药物浓度高度相关 （r =0.97; P从尿液样本中发现的肝损伤潜在生物标记分子已有部分进入临床研究阶段， 但目前仍存在不少问题7限制了其向临床应用方面的转化。尿液中蛋白质的组成易受到饮食、运动、疾病等多个因素的影响，因此生物标志物候选分子必须具有足够的特异性和稳定性来便于检测。另外， 尿量的波动范围较大， 水、盐的摄入和流汗、腹泻等都会引起尿量的改变， 进而导致尿液中蛋白质分子浓度的变化， 因此将相关分子浓度标准化是发挥这些特异性生物标志物应用价值的前提条件， 因此制定尿液蛋白质分子浓度标准化指南是该领域尚需解
7、决的问题。3 总结近 10 年来， 在 DILI 生物标志物研究领域已取得较大进展， 表 1 整合了部分潜在生物标志物。理想的生物标志物应是在生物体受到严重损害之前， 就能对严重毒性损伤提供早期警报， 有助于从药物代谢转运、机体免疫和炎症相关因素等多个方面综合评估 DILI 的发生风险。传统的肝损伤检测指标未能满足这些要求， 同时， 新药开发前期药物安全性评价体内体外研究模型与人体之间存在的差异以及尚未明确的特异质型肝损伤致病机制都提示研究者应尽快找到更为理想的生物标志物， 降低 DILI 造成的危害， 保障用药安全。要想尽快达到这一目标， 需要掌握更加充足的用药信息， 综合临床医生提供的药物
8、不良反应报告、药物临床试验所取得的相关信息、专业研究机构、网站和数据库 （如 LiverTox） 资源， 由多领域专家 （药物学家、毒理学家、临床医生等） 协同推进 DILI 研究， 让潜在生物标志物尽早服务于药物开发与临床。References1 Stirnimann G, Kessebohm K, Lauterburg B. Liver injurycaused by drugs: an update J. Swiss Med Wkly, 2010, 140:w13080.2 Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC, et al. Drug-inducedl
9、iver injury: an analysis of 461 incidences submitted to theSpanish registry over a 10-year period J. Gastroenterology,2005, 129: 512?521.3 Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity andmortality within 6 months from onset J. Gastroenterology,2014, 147: 96?108.4 Zhang M, Chen M, Tong W. Is toxicogenomics a morereliable and sensitive biomarker than conventional indicatorsfrom rats to predict drug-induced liver injury in humans? J.Chem Res Toxicol, 2012, 25: 122?129.