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1、2020-09-06,免疫治疗免疫相关不良反应的处理,01,免疫相关不良反应的发生机制及特点,免疫相关不良反应的处理原则,02,目 录,什么是 irAEs？ 免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织时发生的不良反应，称为irAEs,irAEs可发生于全身各个器官 几乎可以影响全身各个器官 常见的irAEs：皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等 危及生命的irAEs：心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎,免疫相关不良反应 (Immune-Related Adverse E
2、vents, irAEs),Martins F, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580.,目 录,免疫相关不良反应的发生机制及特点,常见免疫相关不良反应的处理,最常见的靶器官： 皮肤：44%胃肠道：35% 内分泌系统：6% 肝脏：5% 神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及 3级及以上：胃肠道：11%皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%,常见irAEs：皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性,CTLA-4抑制剂所致不良反应 (一项纳入1265例患者的荟萃分析),Wang Y, et al. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-
3、1019. Bertrand A, et al. BMC Med. 2015;13:211.,PD-(L)1抑制剂所致不良反应 (一项纳入20128例患者的荟萃分析),NCCN,ESMO,SITC,ASCO,CSCO,随着ICIs的广泛应用，irAEs管理指南/共识陆续发表,免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用,irAEs的一般处理原则,继续使用,暂停使用 局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素， 口服泼尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基泼尼松龙,停用 基于患者的风险/获益比讨论是否恢复ICICs治疗 全身使用糖皮质激素治疗 口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙,
4、永久停用 全身糖皮质激素治疗静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，连续3天， 若症状缓解逐渐减量至1mg/ （kg.d） 维持，后逐步减量，6周左右减至停药,出现轻度毒性 （G1无需住院）,出现中度毒性 （G2无需住院）,出现重度毒性 （G3需住院治疗）,出现危及生命的毒性 （G4住院治疗，考虑收入ICU治疗）,是最常见的不良事件，发生率高： 通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现 多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用,皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理,注射用卡瑞利珠单抗说明书. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,纳武
5、利尤单抗注射液说明书 帕博利珠单抗注射液说明书,由于CTCAE_4.03缺乏针对RCCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。 导致RCCEP最常见的药物是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗 ；所有报道的RCCEP都是 GlG2，绝大部是G1(80%)；大部分RCCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。 到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。,皮肤毛细血管增生症,中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理,纳武利尤单抗注射液说明书 帕博利珠单抗注射液说明书 注射用卡瑞利珠单抗说明书,是最
6、常见的不良事件之一，发生率：纳武利尤单抗：13%帕博利珠单抗：12%卡瑞利珠单抗：0.9% 出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性,Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373(13):1270-1. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,内分泌系统毒性的处理,中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,考虑甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状 考虑甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少 考虑垂体炎：出现无法
7、解释的持续头痛和/或视觉障碍,肝脏毒性的处理,主要表现：谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高 发生时间：ICIs首次用药后 812 周 鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒 精肝等)、其他药物导致的肝损伤等 肝癌合并病毒性肝炎的患者： 可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体,肺毒性(肺炎)的处理,注射用卡瑞利珠单抗说明书 Nishino M, et al. JAMA Oncol. 2016;2(12):1607-1616. Oshima Y, et al. JA
8、MA Oncol. 2018;4(8):1112-1115. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,发生率：小于 5% (卡瑞利珠单抗 3.6%) 发生时间：相对较晚，中位发生时间 2.8个月 主要症状：呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%),超过 85% 的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈 高危人群：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者,如何区分免疫相关性肺炎和放射性肺炎,免疫相关性肺炎的临床通常表现为呼吸困难，但1/3患者无任何临床
9、症状,CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019 中国医药指南. 2012; 10(31): 72-74,发生率：不超过 1% 症状：可能为非特异性的，如胸痛、呼吸急促、肺水肿等 高风险人群：心血管病史、呼吸困难症状、基线心脏彩超检查发现异常 对基线检查结果异常或疑似患者：推荐行 ECG 和心梗标志物检测,心脏毒性的处理,Johnson DB, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1749-1755. Lurz P, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5(5):513-24. Heinzerling L, et a
10、l. J Immunother Cancer. 2016;4:50. Champion SN 33(1):99-108. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,一旦确诊为心肌炎，立即大剂量糖皮质激素治疗 最近有研究表明，存在高级别和低级别两种形式, 前者病情进展迅速，且CD3+、CD8+淋巴细胞、CD68+巨噬细胞数量更高，肌钙蛋白水平更高,其他少见毒性管理,神经毒性：1、重症肌无力（MG） 2、格林 - 巴利综合征 3、无菌性脑膜炎 4、脑炎 5、横断性脊髓炎 血液毒性 ：1、自身免疫性溶血性贫血 2、再生障碍性贫血 3、免疫性血小板减少症 4、获得性血友病 眼毒性 ：1、葡萄膜炎 2、巩膜炎 肾脏毒性 心脏毒性,不同免疫检查点抑制剂的irAEs发生率及毒性谱不同 大部分irAEs可控可逆，致死性irAEs较为罕见，参考指南进行规范的不良反应管理有助于为免疫治疗保驾护航 irAEs的发生与免疫治疗的疗效存在正相关，有待更多研究验证，未来可能用于预测免疫治疗的疗效,总 结,THANKS,