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1、小B细胞淋巴瘤的诊断、鉴别与治疗,小B细胞淋巴瘤包括： CLL/SLL 慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤 MCL 套细胞淋巴瘤 MZL 边缘带淋巴瘤 HCL 毛细胞白血病 LPL 淋巴浆细胞淋巴瘤 MALT 粘膜相关淋巴瘤 FL 滤泡性淋巴瘤,难 点,诊断困难 易误诊 鉴别困难 治疗及治疗的时机 不易治愈,病例1,病史,男性，62岁 因“左侧胸肋部疼痛一周入住当地医院. 查体：颈部， 腹股沟区可触及淋巴结肿大，无触痛，脾肋下3cm,质中，无明显压痛，余无殊. 血常规：WBC14.9109/L, N21%,L 50%,异淋 20%，HB 125g/L,Plat 131109/L； Coomb test：阴
2、性； 免疫球蛋白IgG, IgA, IgM均正常.,临床检查,胸部CT平扫：前上纵膈，降主动脉旁以及腹腔内多发结节，团块影，脾大，局部小片梗塞，右肺上叶尖后段，右肺下叶斑片影。 腹部B超；脾脏15.45.3cm 骨髓细胞形态学：粒红巨核增生可，单核细胞增多，幼单可见，浆细胞可见。 血涂片中有核细胞以小淋巴细胞为主，幼淋可见（2%）成熟淋巴细胞占50%。结论：疑似慢性淋巴细胞白血病，请结合临床。,骨髓活检,LCA,CD20+,CD3,CD34,MPO,TdT均阴性。结论：符合小B细胞NHL累及骨髓。 染色体核型分析：46，XY 20 外周血免疫分型：CD19 87.76%, cyCD79a 80
3、.62%, CD103 0.21%, CD5 65.77%, CD34 0.13%, CD22 88.4%, sIgM 0.09%，CD7 5.36%, CD11C 2.47%, CD10 0.11%, CD20 92.33%, CD2 1.37%, CD23 1.44%.,诊断,诊断：慢性淋巴细胞白血病,治疗：,2010-6-11给予FCD（氟达拉滨 50mg d1-3+CTX 0.4 d1-3+DXM 10mg d1-3）方案化疗。 化疗后患者出现发热，查胸部CT提示;双侧少量胸腔积液，后腹胀，排气排便减少，腹痛，先后给予泰能，美平，他格适，万古霉素以及两性霉素抗感染。,患者反复发热，腹部
4、症状改善不明显，后行胃肠减压，加强抗感染治疗，症状略改善 再次复查胸部CT：双侧胸腔积液增多，右侧达10cm, 腹部B超提示后腹膜广泛淋巴结增大融合，脾脏增大明显，行胸腔穿刺置管放液。,诊断？,CLL/SLL 慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤 MCL 套细胞淋巴瘤 MZL 边缘带淋巴瘤 HCL 毛细胞白血病 LPL 淋巴浆细胞淋巴瘤 MALT 粘膜相关淋巴瘤 FL 滤泡性淋巴瘤,慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤 CLL/SLL,依据： 细胞形态：淋巴结和骨髓中形态均一的小、圆淋巴细胞，可见幼淋细胞形成的假滤泡。 免疫分型 CD19、CD23、CD5+ CD10-、Cyclin D1- 临床表现：年龄相关: 老年病
5、人； 惰性经过； 常仅表现为单纯淋巴结肿大或 白细胞增高。 外周血淋巴细胞绝对数大于 5000/l, -CLL； 20%患者伴有球蛋白增高，需与淋巴浆细胞淋巴瘤鉴别（后者常为IgM增高，表现为成熟浆细胞免疫表型）。,CLL诊断标准（IW CLL) B淋巴细胞5000/l, 3个月 形态学：小的成熟淋巴细胞 免疫表型： 共表达 CD19,CD5,CD23 不或弱表达FMC-7, CD22，CD79b 克隆性表面免疫球蛋白（smIg) 弱表达或不表达,CLL的预后因素 1.预后不良 Ig VH 不突变； ZAP70阳性 流式细胞仪检测 CD3830% 17p- ( P53 肿瘤抑制基因所在） 11
6、q-(ATM基因） 2.预后相对较好染色体： 13q-(唯一的异常）；Ig VH 突变,治 疗 特点：慢性经过，易缓解，易复发。根据生物学类型，生存期从32月至310月不等，治疗个体化。,治疗指征评估： 符合临床试验标准 显著的疾病相关症状： 虚弱 盗汗 体重下降 无感染性发热 终末器官功能受损 巨块型病变（脾肋缘下6cm,淋巴结10cm） 淋巴倍增时间6个月 进行性贫血 血小板计数100000/mm3,初始治疗： 美罗华+嘌呤类似物; 蒽环类保留应用于难治或复发病例; 对于伴高危染色体，尤其17p-（P53缺失），对嘌呤类似物反应不佳，可考虑应用CD52单抗。 异基因干细胞移植用于难治复发病
7、例。,无del(17p) 一线治疗 (年龄70岁):瘤可宁+强的松;苯达司汀;烷化剂为基础的化疗：CVP（环磷酰胺+长春新碱+强的松）;阿仑单抗;利妥昔单抗;氟达拉滨+利妥昔单抗. (年龄70岁或虽在70岁以上但伴随疾病指数佳) 化疗免疫治疗（首选） FCR(氟达拉滨, 环磷酰胺,利妥昔单抗) FR (氟达拉滨, 利妥昔单抗) PCR（喷司他丁，环磷酰胺,利妥昔单抗) 单一治疗:苯达莫司汀;瘤可宁+强的松;氟达拉滨;阿仑单抗,有del(17p)20% 一线治疗:(氟达拉滨, 环磷酰胺,利妥昔单抗)； FR (氟达拉滨, 利妥昔单抗)；HDMP+R （高剂量甲基强的松+利妥昔单抗）；CFAR（
8、FCR+阿仑单抗）；阿仑单抗；苯达莫司汀。,套细胞淋巴瘤MCL,以前认为是惰性B-细胞淋巴瘤； 临床表现为侵袭性； 形态学很难与SLL鉴别； 鉴别依靠免疫标志检查、基因学和细胞遗传学； 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的特点，有明确的病理学和分子学标记 CD5+, CD20+, CD23-, SIg (M+, D+) t(11;14) translocation Bcl-1 overexpression cyclin D1,临床表现 年龄大： 中位年龄 63岁； 男性多见：75%-80%患者； 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的 特点； 播散性：多数患者表现为进行性淋巴结肿大，可侵犯多个部位，多数患者初诊即为II
9、I-IV期。70-90%患者表现为IV期，75%处于白血病期； 胃肠侵犯多见，其它包括：脾脏和韦氏环； 20-30%患者可转化为原始型，疾病快速进展，对治疗耐药，中位生存4个月。,形态学 典型表现：小淋巴细胞，染色质聚集，核仁明显，形态类似SLL/CLL。进展期可表现为类原始细胞的形态。 免疫分型 CD19， CD20， CD79a, CD79b,PAX-5,膜表面轻链 阳性 CD5 95%阳性 CD23 大多数完全缺失或弱表达 CD10, BCL-6 阴性 几乎所有病例表达cyclin D1 ：来自于t(11;14)(q13;q32),治 疗 早期MCL：检查骨髓和上下消化道排除亚临床侵润；
10、 对于惰性期，肿瘤负荷小，低危患者，可予以等待； 大多数患者需要治疗。,目前倾向于更强的治疗 改变化疗方案，应用无交叉耐药的药物，完全缓解率可达90%以上。 大剂量化疗和自体干细胞移植，五年生存率分别为40%和65%。 复发的患者：既往未用过的化疗药物；万珂（二线治疗）,诱导治疗 强化疗 hyperCVAD+利妥昔单抗 NORDIC方案（利妥昔单抗剂量强化诱导免疫化疗+环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、强的松（ maxi-CHOP)与利妥昔单抗+大剂量阿糖胞苷交替使用） 相对较弱的化疗方案： 苯达莫司汀+利妥昔单抗 CHOP 克拉曲滨+利妥昔单抗 EPOCH（依托泊苷、强的松、长春新碱、环磷酰胺、
11、多柔比星）+利妥昔单抗 65岁以上患者可给予改良的hyperCVAD+利妥昔单抗,滤泡性淋巴瘤,免疫表型 FL细胞表达 CD19,CD20, CD22,CD79a, CD79b, PAX-5 CD10阳性 ； BCL-6阳性 -t(14;18)(q21;q32)；胞浆 BCL2蛋白表达是FL的标志性蛋白，也是鉴别FL和滤泡样淋巴细胞增生的标志； CD5 阴性。 滤泡性淋巴瘤的转化：25-50%患者转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或形态学类似Burkitt 淋巴瘤。临床病情进展，预后差。,临床表现 年龄大： 中位年龄 60岁 女性略多见。 常表现为亚急性和慢性无症状淋巴结肿大，可侵犯多个部位，包括脾脏/
12、肝脏和骨髓累及，多数患者初诊即为III-IV期。 “B”症状少见，仅见于20%患者，一旦发现，需考虑淋巴瘤转化。,无腹部巨大肿块的I/II期（Ann Arbor) FL的治疗: 以病灶局部放射治疗（RT,30-40Gy)为主(首选）。 扩大部位RT或R加化疗是二种备选方法，它们可以改善无失败生存期（FFS)，但并不能改善总的生存期(OS)。 如果考虑到病灶部位RT的副作用大于临床益处，可不治疗而观察。,治 疗 原 则,I/II期FL复发后、伴腹部巨大肿块的II期FL及、期FL病人的治疗 治疗指征：有症状；危及脏器功能；继发于淋巴瘤的血细胞减少；有巨大肿块；在6个月期间病情稳定进展；病人意愿。
13、无治疗指征者，每3个月体检1次，直至1年，以后每36个月体检1次。有治疗指征者的初始治疗可选用如下方法：化疗或放免 临床试验：由于常规治疗不能治愈FL，可考虑研究性治疗为一线治疗； 局部RT:为减轻局部症状的姑息性治疗方法,一线治疗： 苯达莫司汀+美罗华 CHOP+美罗华 VCP+美罗华 氟达拉滨 FND（氟达拉滨、米托蒽醌、地塞米松）+美罗华 放射免疫治疗 美罗华,非霍奇金淋巴瘤NCCN2010,老年或体弱患者的一线治疗（如果不能耐受上述治疗） 放射免疫治疗 利妥昔单抗 烷化剂单药（苯丁酸氮芥或环磷酰胺）,非霍奇金淋巴瘤NCCN2010,边缘带淋巴瘤（MZL),边缘带淋巴瘤（MZL) 在新的
14、WHO分类中，将边缘带B细胞淋巴瘤分为三种独立病理类型： MALT型结外边缘带B细胞淋巴瘤 淋巴结MZL（罕见） 脾MZL 胃MALT淋巴瘤：HP感染有关 结外边缘区淋巴瘤：有报道多种感染性病原体与淋巴瘤发病有关。,CD20和CD79a阳性；但缺乏CD5、CD10、CD23和CD43表达 。 细胞形态： 异形性小B细胞，包括边缘区细胞、单核样细胞、小淋巴细胞和散在的免疫母细胞,免疫表型,结外粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT) 占所有淋巴瘤的4%-13%。最常见的原发部位为胃肠道，占全部MALT淋巴瘤的45%-56%。其他较常见部位包括肺、眼和结膜、甲状腺、腮腺、皮肤和乳腺等。,治 疗 胃MAL
15、T ：临床I、II期，HP阳性病人：应用抗HP治疗3周，3个月后通过内窥镜做病理和HP检查，如果淋巴瘤和HP均阴性，则可随访观察； 临床I、II期，HP阴性病人；首先考虑放射治疗，其次利妥昔单抗。 III/IV期胃MALT淋巴瘤，如果有胃肠道出血、大肿块、过去6个月内病变进展、有症状、危及器官功能或病人要求治疗，应考虑化疗或放疗；如无上述指标，可考虑临床观察。 早期非胃肠道部位MALT淋巴瘤的治疗以受累野放疗为主要治疗手段。 III-IV期: 参考滤泡性淋巴瘤治疗。,脾边缘带淋巴瘤,年龄：中位年龄68岁 大多数患者表现为脾肿大或淋巴细胞增多伴脾肿大，80%患者在初诊时有骨髓累及，骨髓常为首诊部
16、位。 细胞形态：脾脏中小B细胞侵润：小至中等大小，染色体松散，核仁小而明显，胞浆丰富。外周血可见有绒毛的淋巴细胞。 免疫分型：CD19、CD20、 CD22,、PAX-5 阳性；部分患者CD5、CD11c、CD103.59阳性。,无症状 无脾肿大 无血细胞减少,观察,治 疗,脾肿大,丙肝阳性,肝炎科会诊,有肝炎治疗指证,相应治疗,无肝炎治疗指证,丙肝阴性,观察,血细胞减少 有症状,无症状,脾切除或 利妥昔单抗,淋巴浆细胞样淋巴瘤,是一种由小B淋巴细胞，浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤，通常累及骨髓、淋巴结和脾，一般不表达CD5，大多数病例有血清单克隆蛋白伴高粘滞血症或巨球蛋白血症。 淋巴浆细
17、胞淋巴瘤与华氏巨球蛋白血症归属为一种疾病即淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）,肿瘤细胞表达B细胞相关抗原CD19,CD20,CD22,CD79 一般CD5、CD10和CD23均()（但10%的患者可能出现CD5和CD23阳性） FMC7(+) ，BCL-2(+)，PAX-5(+)， BCL-6() CD138(+),CD38(+) 肿瘤细胞表面和一些细胞胞质中有免疫球蛋白，通常是IgM型，有时是IgG型,免 疫 表 型,1.出现全身症状：反复发热，夜间盗汗，乏力明显 2.进行性淋巴结肿大和脾肿大 3.血红蛋白100g/L或血小板100109/L 4.高粘滞血症：周围神经病变和眼
18、病变，全身淀粉样变性，肾功能不全，及有症状的冷球蛋白血症。,治疗指征,一线治疗： 烷化剂（瘤可宁，环磷酰胺） 嘌呤核苷类似物 （氟达拉滨、克拉屈滨） 单克隆抗体（美罗华）,小B细胞淋巴瘤的免疫表型鉴别,CD5,阳性,阴性,CD23+,CLL,CD23-,CyclinD1+ t(11;14)+,MCL,CyclinD1- t(11;14)-,CLL,CD10+,FL,CD10-,小B细胞淋巴瘤,小B细胞淋巴瘤的鉴别诊断（CD19,20,79a, PAX5阳性）,BCL6+ BCL2+ t(14;18)+,CD103+ CD25+,HCL,CD103-,cIg-,cIg+,MZL CD5- CLL,LPL CDL,CyclinD1- t(11;14)-,治疗基础：多数小B细胞淋巴瘤多数为惰性，进展缓慢，早期可以观察等待，如出现治疗指证再进行治疗。 进展期惰性淋巴瘤的治疗标准（GELF标准) 3个淋巴结区域的累及，每一直径（长轴）3cm 任一结内或结外肿瘤直径（长轴）7cm 伴有B症状 系统性脾肿大 胸膜侵犯或腹水 血细胞减少（白细胞5 *10e9/L) 病人意愿,治 疗 小 结,病例1,2010-7-16行左侧腹股沟淋巴结活检术，术后病理报告：CD5+,CD20+,CyclinD1+,CD23-,CD3-,BCL-2+,Ki67 40% 确诊为套细胞淋巴瘤,谢 谢,