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1、第九章 化学治疗药 （Chemotherapeutic Agents）,第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）,喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性,学习内容,1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点： 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相比； 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发的品种有50多种,喹诺酮类药物的发展,N,N,O,C,
2、O,O,H,C,H,3,C,2,H,5,N,N,N,O,C,O,O,H,N,C,2,H,5,萘,啶,酸,吡,咯,酸,第一代： 特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓杆菌无效，易产生耐药,N,第二代： 特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。 吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效,8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸三水合物,第三代：以1979年的诺氟沙星上市为标志 特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、阳性菌有效，耐药性低，副作用小，且具有较好的药代动力学性质。,喹诺酮类药物的构效关系,1位取代基：最合适的长度为0.42nm，相当于一个乙基的长度，也可
3、以是乙基体积相似的电子等排体如乙烯基、氟乙基等，若为环丙基取代，活性大于乙基取代。 2位不适合任何取代基，否则活性消失或减弱。 3位的羧基和4位的酮是产生药效必须的，被其他基团取代时活性消失。,5位以氨基取代时活性最好，活性约增强2-16倍，如斯帕沙星。也可以甲基取代，如妥美沙星。 6位F的引入可以增强药物对细菌细胞壁的穿透力，大概的顺序是FClCNNH2H 7位引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好。 8位取代基与化合物的光毒性有关，尤其是以F 取代光毒性最大，如斯帕沙星，如巴罗沙星。,喹诺酮类药物的光不稳定性,是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6位F和7位哌嗪的存在，具有良
4、好的组织渗透性和药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏感菌引起的尿路、肠道感染。,诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物,1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）,1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,毒性,3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性,合成 诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成,诺氟沙星的合成,环丙沙星的合成,第二节 抗结核药,概况,异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对非复制的病原微生物只有抑制作用。 异烟
5、肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟腙等 异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属离子，故在配制时应避免与金属容器接触。 其吸收受食物影响，且具个体差异。,根据代谢拮抗原理设计得到，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶。,利福平,磺胺类抗菌药物的发展概述,磺胺类药物是30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染疾病的第一代化学治疗药物，它的发现开创了化学治疗的新纪元。,Sulfanilamide,Sulfamidochrysoidine,Prontosil Soluble,磺胺醋酰,磺胺嘧啶,磺胺地索辛,磺胺甲恶唑,磺胺异恶唑,到了20世纪40年代，磺胺类药物的发展达到了高峰，合成的磺胺类衍生物已达
6、5500多种，同时对其作用机制的研究也取得重大进展。,代表药物：磺胺嘧啶Sulfadiazine,化学名： N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide)。,性质,理化性质：酸碱两性 药动学性质：脑脊髓液中浓度高,磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的,磺胺类抗菌药物的作用机制,1,4,构效关系,氨基与磺酰氨基必须互成对立，邻位或间位异构体均无抑菌活性 苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团，将使抑菌作用降低或完全消失 以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，均使抑菌作用降低 磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以
7、杂环取代活性增强明显 对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代基替代时，可保留抗菌活性 可将N4用易水解的基团取代做成前药。,磺胺类药物抗菌增效剂,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氧苄啶Trimethoprim,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺(5-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimi dinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶,理化性质 作用机制 衍生物,衍生物,四氧普林,美替普林,溴莫普林,Trimethoprim的合成,第三节 异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药 （Antibacterial Isoquinolines and
8、 Nitrofurantoins）,概况,该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感染 1946年发现2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用，SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类药物的母核是5-硝基呋喃甲醛 呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但体内不稳定，几乎没有活性，所以只能作为消毒防腐剂 该类药物在合成抗菌药物中没有地位,母核为：5-硝基呋喃甲醛,（盐酸黄连素）,第四节 抗结核药（Tuberculostatics）,概述,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大。由于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、碱、醇和某些消毒剂具
9、有高度稳定性。 结核病的传染途径为呼吸道传染，80%以上发于肺部 抗结核药需要长期用药,发展,1944年，发现链霉素体内、体外均对结核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第一个用于临床的有效抗结核药 1946年，发现对氨基水杨酸钠，对结核杆菌有抑制作用，但不杀灭 1952年发现作用更强的异烟肼，对结核杆菌杀灭作用，以后又发现了吡嗪酰胺 1962年发现盐酸乙胺丁醇,合成抗结核药,抗生素类抗结核药,第五节 抗真菌药（Antifungals）,概述,真菌病是常见多发病，真菌感染有浅部和深部之分，浅部感染常发生于表皮、毛发、指甲等，深部感染发生于皮下组织和内脏，浅部感染较多，占90%以上 最早使用的是水杨酸
10、和苯甲酸，效果好但刺激性大,按来源分为： 抗真菌抗生素 唑类抗真菌药 其他抗真菌药,分类,抗真菌抗生素包括： 多烯类：如两性霉素，制霉菌素 非多烯类：如灰黄霉素，西卡宁,其中两性霉素B是最早用于深部真菌感染的药物，可以静脉滴注给药，但毒性大,1、抗真菌抗生素,2、唑类抗真菌药物,咪唑类,三氮唑类,其他抗真菌药物,合成 氟康唑的合成,氟康唑的合成,返回,返回,第四节 抗真菌药,熟悉硝酸益康唑、氟康唑的结构、理化性质、合成及用途。 掌握唑类抗真菌药物的构效关系。,第五节 抗病毒药物,掌握盐酸金刚烷胺、利巴韦林、齐多夫定、阿昔洛韦的结构、比较其结构的异同、理化性质、用途。利巴韦林的合成。 熟悉利巴韦林的构效关系和核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制及构效关系。,