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1、1,滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略,2007中华医学会恶性淋巴瘤CME,2,滤泡性淋巴瘤,典型免疫表型：CD10+,CD23,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1- 分子遗传学检测: 抗原受体; bcl-2重排 细胞遗传学/FISH检测: t(14:18),3,惰性淋巴瘤患者的生存: 斯坦福经验, 19601996,Adapted from Horning. Semin Oncol. 1993;20(suppl 5):75.,患者 (%),年,1987-1996 1976-1986 1960-1975,100,60,40,20,0,80,0,4,化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，
2、均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存, 原因： 滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞 化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解 80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch105:1417,9,Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析,10,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,11,probability,R-CVP: 中位 27 月,CVP: 中位 6.6 月
3、,p0.0001,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF）(随访42月),Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,延长20月,12,probability,1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,06121824303642485460,月,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率 (OS) (随访42月),Solal-Celigny, et a
4、l. Blood 2005;106:Abs.350,p=0.03,CVP: 71,R-CVP: 83,13,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a (Abs.t 87),14,CVP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小 结,显著提高缓解率 显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短,Marcus R, et al. Blood 2005;105:1417,Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350,15,随机,4-6 x CHOP,4-6 x 利妥昔单抗 + C
5、HOP,CR, PR,CR, PR,随 机,干细胞移植,2xCHOP(+美罗华) +标准干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+ 强化干扰素维持治疗,2xCHOP(+美罗华)+ 标准干扰素维持治疗,60 岁,60 岁,GLSG2000研究: CHOP利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,16,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :缓解率,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,CHOP,(n=272) (%),(n=28,4,) (%),p
6、,value,CR,完全缓解,17,20,PR,部分缓解,74,77,MR,微小缓解,3,1,SD,疾病稳定,2,1,PD,疾病进展,3,1,O,R,总缓解,91,97,0.005,17,R-CHOP: 中位 - 未达到,CHOP: 中位 - 29月,p0.0001,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :治疗失败时间(TTF） (随访2年),1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,Probability,0123,年,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,18,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤
7、泡性淋巴瘤 : 生存率(OS)(随访2年),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2,年,R-CHOP (272/285): 95%,CHOP (249/272): 90%,012345,p=0.016,Hiddemann W, et al. Blood 2005;106:372532,Probability,19,随 机 化,CHOP,MCP,GLSG 1996研究,GLSG 2000研究,381,148,272,284,初治FL患者数,GLSG两个连续研究的比较,随 机 化,6-8 CHOP,6-8 CHOP +利妥昔单抗,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstra
8、ct483,20,G L S G,1 9 9 6,2 0 0 0,缓解率对比,GLSG两个连续研究的比较,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,21,治疗无失败时间对比,GLSG两个连续研究的比较,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,22,总生存时间对比,GLSG两个连续研究的比较,Hiddemann W, et al. ASH2006;Abstract483,23,CHOP 利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结,Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,利
9、妥昔单抗CHOP获得显著生存优势 德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗CHOP 是一线治疗FL的首选方案,24,利妥昔单抗 375mg/m2 IV d1 米托蒽醌 8 mg/m IV d1 + 2 氮芥 3 x 3mg/m PO d15 强的松 25 mg/m PO d15,晚期FL, IC 和MCL 1875 岁 初治患者,随 机,MCP x 6 周期 (每 4 周 1次),利妥昔单抗+ MCPx 6 周期 (每 4 周 1 次),再 分 期,MCP x 2 周期 (每 4 周 1次),利妥昔单抗+ MCPx 2 周期 (每 4 周 1次),SD, PD 退出,CR, PR,FL
10、予以干扰素维持治疗,M39023研究 MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),25,MCP利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :患者分析,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),26,MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :缓解率,R-MCP MCP p值 FL患者 n=105n=96 ORR (%) 92.4 750.0001 CR (%) 49.5 250.0001,Her
11、old M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),27,MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :无进展生存率 (PFS)(随访48月）,1.0 0.75 0.5 0.25 0,0 10 20 30 40 50 60,(月),R-MCP 3年 77.4%,MCP 3年 44%,p0.0001,probability,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP 4年 71%,MCP 4年 40%,28,MCP利妥昔单抗治疗初治 滤泡性淋巴瘤 :总生存
12、率 (OS)(随访37月）,1.0 0.75 0.5 0.25 0,0 10 20 30 40 50 60,(月),P=0.014,R-MCP 3年88%,MCP 3年74%,probability,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),R-MCP 3年87%,MCP 3年74%,29,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :小结,M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021- 利妥昔单抗+CVP, Marcus et al GLSG2000 利妥昔单抗
13、+CHOP ,Hiddemann et al 利妥昔单抗+ MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案 可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),30,3个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存 的随机对照临床试验,Herold M, et al.Ann Oncol 2005; 16(Suppl.5):V51-21(Abs.60),Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,Solal-Celigny, et al. Blood 2
14、005;106:Abs.350,31,FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处 历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP 首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限 利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选,一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤 : 总 结,32,患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解 既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞 是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内? 是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学 的双重缓解以达到最终治愈?,分子学缓解,33,B细胞淋巴瘤中PCR可检测的标志
15、物,B细胞淋巴瘤常见的染色体易位 t(14;18) 滤泡性淋巴瘤bcl-2+ t(11;14) 套细胞淋巴瘤 通过PCR扩增，进行检测 滤泡性淋巴瘤PCR可检测的分子靶,bcl-2/IgH: 6580%,无标志: 1015%,VDJ+: 1020%,34,染色体18q21,(bcl-2基因),染色体14q32,(IgH基因),MBR,t(14;18),bcl-2,JH,mcr,VH DH JH,14/18染色体易位-产生融合基因-导致bcl-2+,35,Freedman A et al. Blood 1999;94:332533,PCR阴性患者可获得长期生存,1.0 0.8 0.6 0.4 0
16、.2 0,Probability,02468101214,年,PCR ,PCR +,36,BM,PB,76 Atdiagnosis,66 After CHOP,Bcl-2/IgH + cells per million normal cells,N,67 Atdiagnosis,65 After CHOP,37 After rituximab,37 After rituximab,p0.0001,106 105 104 103 102 101 100 101,106 105 104 103 102 101 100 101,p0.0001,p0.0001,p0.0001,分别在诊断,CHOP治疗
17、后,利妥昔单抗治疗后的bcl-2/IgH+细胞的数量,37,利妥昔单抗与分子学缓解,定量检测bcl-2/IgH+ 细胞是评估疗效与判断是否可以达到治愈的预测因素 利妥昔单抗对于BM中bcl-2/IgH+ 较高的患者可能尤其有效。定量评估可帮助 明确是否患者适合以大剂量化疗作为起始治疗 获得临床和分子学缓解,是滤泡性淋巴瘤治疗的主要目的,38,滤泡性淋巴瘤为什么要开展维持治疗概念,滤泡性淋巴瘤的自然病程 反复复发或长期不缓解 治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短 维持治疗的目的 随时间的延长提高疗效(PR CR) 保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13 彻底清除微小病灶(MRD),延长无
18、病生存时间(DFS),1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:94273Montoto S, et al. Ann Oncol 2002;13:52330,39,为什么只有利妥昔单抗适合开展维持治疗,防止复发,显著延长无病生存时间 长期使用安全性良好 单药治疗，使用便利,40,利妥昔单抗维持治疗可以保持B细胞清除水平,B细胞计数 x 106/L,120 100 80 60 40 20,（月）,0 235912,A = 标准治疗 B = 维持治疗,Ghielmi
19、ni M, et al. Blood 2004;103:441623,41,1Ghielmini M, et al. Blood 2004;103:4416232Hochster HS, et al. Blood 2005;106:106a (Abstract 349)3van Oers MHJ, et al. Blood 2006,利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤: 显著延长无病生存时间,42,免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,是否可以提高临床疗效？ # 提高缓解率, 尤其是完全缓解率 # 延长无进展生存/无失败生存, 总生存时间 是否可以获得分子学缓解？ # 清除bcl-2+细胞 是否有治愈的可能? # 利妥昔单抗维持治疗,清除微小残余病灶,防止复发,延长无病生存时间,43,患者 (%),19871996 19761986 19601975,年,100 80 60 40 20 0,051015202530,2000 2010,滤泡性淋巴瘤治疗前瞻?,44,谢 谢,45,