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1、CsA在难治性肾病综合征中的应用,难治性肾病综合征的认识,排除: “假”难治 “真”难治,“真”难治-（1）,病理类型难治 膜增生性肾小球肾炎（MPGN) 局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS) 膜性肾病(MN) 中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病) 肾小球轻微病变性肾病（部分）,病理类型轻，但出现： 1.激素依赖 2.激素抵抗 3.激素加用其他免疫抑制药物无效,“真”难治-（2）,难治性肾病综合征的治疗困惑,大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用 激素依赖、激素抵抗、频繁复发 细胞毒类的副作用及疗效不佳 嘌呤抑制剂起效的相对缓慢,难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制,循环及局部产生的免疫
2、复合物在肾小球基底膜上沉积 炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害 补体系统激活 各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Other T cell B cell,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,anti-CD40L,FK506, CsA,GC,IB,Sirolimus,T ce
3、ll,GC-R,NF-B,MMF,anti-IL-2R 舒莱、赛尼哌,Aza,CTX,anti-CD40,LEF,OKT3,免疫细胞活化过程,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂,第一代,GC，CTX，AZA,第二代,CsA,第三代,MMF， FK506， Sirolimus,第四代,OKT3，Anti-IL2-R， FTY720 ， Anti-CD40，Anti-CD40L， Leflunomide，Anti-CD80/CD86， ,化学结构,新山地明活性成分环孢素分子结构 11个氨基酸构成环状多肽 分子结构式:C62H111N11O12 分子量:1202.64,环孢素分子结构,作用机制,新山
4、地明选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,1)新山地明抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-2,2)新山地明抑制细胞毒性T淋巴细胞增殖,3)新山地明抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴 细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴 细胞活性,抗原提呈细胞,T辅助细胞 CD4,CsA,供体 HLA,IL-1,T辅助细胞 CD4,CsA,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B 细胞,补体激活,肾 脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免疫,Buurman WA et al. J Immuol. 1986;136:4035-4039 Morris PJ. Cyclosporin
5、e. In: Morris PJ, ed. Kidney transplantation: Principles and Practice. 3rd ed 1988:285-317,4)新山地明作用于细胞周期的G0和G1期,作用机制:新山地明不同于其他免疫抑制剂,与传统免疫抑制剂相比,新山地明的选择性作用机制 未导致骨髓抑制(动物模型和人体研究证实)1 显著降低严重感染2-5 显著降低排斥反应发生率3-6,Wish JB.Transplant Proc 1986;18(suppl 2):15-18 Canadian Multicentre Transplant Study Group. N E
6、ngl J Med 1986;314:1219-25 Canafax DM et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):192-6 Shaffer D et al. Am J Surg 1987;153:381-6 Sutherland DER et al. Am J Kidney Dis 1985;5:318-27 Feduska NJ et al. Transplant Proc 1986;18(suppl 1):136-40,药代动力学,新山地明 vs. 传统环孢素 吸收 分布 代谢/排泄,个体间吸收差异很大 个体间AUC曲线变化非常大 部分存在2个峰
7、值 群体间血药浓度/用药不稳定,环孢素血浓度(g/L),在稳定的移植患者中传统环孢素 的典型药代动力学图象,吸收:传统环孢素局限性,个体内吸收差异很大 导致群体内血药浓度/用药不稳定,许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著, 可达3倍,29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变,12小时AUC（药物暴露）(h.g/L),5000 4000 3000 2000 1000 0,吸收:传统环孢素局限性,传统环孢素的吸收局限性 吸收受多种因素影响 生物利用度变异大,吸收:传统环孢素局限性,增加患者管理难度 影响临床疗效,传统环孢素生物利用度%,比例%,吸收:传统环孢素局限性源自剂型化学特性,亲
8、脂性,不溶于水,与水和GI分泌液接触时 形成大颗粒,巨乳液,高分子量,GI粘膜通透性,易被蛋白酶降解和灭活,口服的吸收度低、变异大、不可预测,降解和吸收需要 胆盐和胰酶参与,吸收/血药浓度受 胆汁分泌和胃肠道动力的影响,传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性,新山地明:全新剂型优化化学特性,新山地明剂型的进步,表面活性剂,亲水性溶剂,亲脂性溶剂,微乳化技术带来新山地明的问世 新山地明是环孢素微乳浓缩剂型 新山地明是四种成分的精确平衡 亲脂性溶剂 亲水性溶剂 表面活性剂 环孢素,新山地明:全新剂型优化化学特性,新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液,环孢素原药,传统环孢素剂型,新山地明,药
9、物与水相溶,新山地明:全新剂型优化化学特性,满足环孢素最佳剂型的两个标准,环孢素血药浓度(ng/ml),新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明 平均峰浓度 生物利用度 (AUC) 达峰时间,传统环孢素基础药代动力学,59%,29%,1小时,新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素,新山地明:全新剂型改善吸收,新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素,48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量AUC关系,药代动力学:分布,环孢素广泛分布于机体各组织中 浓度最高部位：肝脏、脂肪 其次：脾脏、肾脏、胰腺 在血液中 41-58%：红细胞 4-9%：淋巴细
10、胞 5-12%：粒细胞 33-47%：血浆,药代动力学:代谢与排泄,新山地明代谢 99%的在人体肝脏内通过细胞色素P-450酶被代谢为约15种产物 新山地明排泄 代谢产物主要通过胆汁分泌 经肠道排出体外 少部分（6%）通过尿液排出体外 少于1%经尿以原形排出,新山地明药代动力学小结,新山地明更易于患者管理 吸收更快速、更完全 生物利用度高，用药量减少 剂量与生物利用度呈线性 易与调整剂量 血药浓度变异性小/药代动力学稳定 更便于监测，更可预测,药物相互作用,增加环孢素血药浓度的药物,对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用1,2,3 辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋
11、 巴细胞激活的早期阶段 抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2） 抑制IL-2受体（ IL-2R）的合成 非免疫抑制作用4,5,6 恢复基底膜的电荷屏障 恢复基底膜的机械屏障,新山地明 治疗肾病综合征的最新作用机制,1.Meyrier A. J Nephrol 1997:10(1):14-24 2.Sherach EM. Annu Rev Immunol. 1985;3:397-423. 3.Tejani A, Ingulli E. Contrib Nephrol. 1995;114:1-5. 4.Ambatavanan S, Fauvel JP ,Sibley RK,Myers BD,
12、J Am Soc Nephrol 1996;7:290-8 5.Zietse R, Wenting GJ, Kramer P, Schalekamp MA, Weimar W. Clin Sci (Lond). 1992 Jun;82(6):641-50 6.Zietse R, Derkx FH, Schalekamp MA, Weimar W. Contrib Nephrol.1995;114:6-18.,钙调免疫抑制剂可能成为难治性肾病综合征的理想药物,他克莫司：仅有小样本及该例报道 环孢素A：已有大量循证医学证据,CsA在难治性肾病综合征中的应用,已有大量循证医学证据,Cyclospor
13、in versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial,Ponticell C, et al,Nephrol Dial Transplant. 1993;8(12):1326-32,A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic
14、 syndrome,Ponticell C, et al,Kidney Int. 1993 Jun;43(6):1377-84,Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children Hamed RM,et al J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):266-70 Cyclosporin A plus prednisone treatment of steroid-sensitive frequently relapsing nephrotic syndrome in childr
15、en Aksu N,etal,Turk J Pediatr. 1999 Apr-Jun;41(2):225-30,Long-term results of cyclosporine-induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children,Kim PK,et al,Yonsei Med J. 1997 Oct;38(5):307-18,Cyclosporine in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: an open-label, nonrandomized,
16、retrospective study.,Ghiggeri GM, et al, Clin Ther. 2004 Sep;26(9):1411-8,Recurrence of severe steroid dependency in cyclosporin A-treated childhood idiopathic nephrotic syndrome,Kemper MJ, et al, NDT. 2004 May;19(5):1136-41,C1-C2 point monitoring of low-dose cyclosporin a given as a single daily do
17、se in children with steroid-dependent relapsing nephrotic syndrome Single-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis,Nakahata T, et al, Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):258-63,Mahmoud I, et al, Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):735-42,Init
18、ial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children: prednisone versus prednisone plus cyclosporine A: a prospective, randomized trial Hoyer PF,et al, J Am Soc Nephrol. 2006 Apr;17(4):1151-7,CsA在难治性肾病综合征中需要关注的问题,疗效：不同病理类型 副作用：尤其是肾毒性 复发问题：,肾病综合征对CsA的反应（回顾性分析）,Meyrier. Karger, basel:1995:28,治疗成
19、人FSGS,新山地明 组激素抵抗型 FSGS 的患者缓解率69，安慰剂组为4,安慰剂 激素（n23）,p0.001,0,20,40,60,80,100,新山地明 组,安慰剂组,Cattran DC et al. Kid Int 1999；56：22202226.,新山地明 激素（n26）,缓解率：新山地明 VS安慰剂）,治疗成人FSGS,长期随访结果,新山地明 组部分缓解,安慰剂组部分缓解,新山地明 组完全缓解,蛋白尿的缓解率（）,12,24,52,78,104,P 0.001,P0.05,0,20,40,60,80,100,新山地明 +低剂量激素治疗26周之后，超过40%的激素抵抗型 FSG
20、S 患者获得持续缓解,随访时间(周),Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26,治疗成人FSGS,长期随访结果,随访时间（周）,新山地明组,安慰剂组,两组同一随访时间相比均为P0.05,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,220,0,10,20,30,40,50,60,肌酐清除率(Ccr)下降50%的患者比例,随访4年时，新山地明 组肾功能好于安慰剂组(P0.05),Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26,治疗成人MCD,缓解情况,Matsumoto H et al. Cl
21、inical Nephrology 2001；55：143148.,单独使用低剂量环孢素可以使成人MCD患者缓解,3,1,2,8,6,2,0,2,4,6,8,10,12,全部病例,复发病例,首发病例,获得缓解的患者数量,n=11,n=7,n=4,Mild proteinuria,Moderate proteinuria,Heavy proteinuria, 4 g/d + normal renal function,=4 to 8 g/d + normal renal function, 8 g/d with or without renal insufficiency,ACEI ARB, d
22、ietary protein restriction, Maintain BP 125/75, Observe for 6 mo,ACEI ARB, dietary protein restriction, Maintain BP 125/75, Observe for = 6 mo,Persistent nephrotic range proteinuria,Persistent heavy protein-uria and/or decreasing renal function,Cytotoxic/steroids,Cyclosporine,Cytotoxic/steroids,Cycl
23、osporine,治疗成人MN,J Am Soc Nephrol, 16: 1188-1194, 2005,治疗成人MN,Cyclosporin A treatment for idiopathic membranous nephropathy CSA therapy at a dosage of 5 mg.kg-1.d-1 is effective in inducing remission of nephrotic syndrome in adult IMN patients within three months with a response rate of 80% A relativ
24、ely high rate of relapse (50%) was observed within 2 years after the withdrawal of CsA treatment,Yao X, et al,Chin Med J (Engl). 2001 Dec;114(12):1305-8,治疗成人MN,The remission of nephrotic syndrome with cyclosporin treatment does not attenuate the progression of idiopathic membranous nephropathy IMN n
25、ephrotic patients treated with prednisolone and low doses of cyclosporin A showed a high remission rate of nephrotic syndrome.,Goumenos DS, et al, Clin Nephrol. 2004 Jan;61(1):17-24,治疗IgAN,Long term treatment of IgA nephropathy with cyclosporine A CsA significantly lowered moderate to high proteinur
26、ia in patients with IgAN. The therapy was well tolerated and side-effects were not so severe as to require CsA withdrawal,Ren Fail. 2000 Jan;22(1):55-62,儿童患者的疗效,Single-centre experience with cyclosporin in 106 children with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis CsA is effective in the treatm
27、ent of children with idiopathic FSGS: a high relapse rate on drug withdrawal,Mahmoud I,etal,Nephrol Dial Transplant. 2005 Apr;20(4):735-42,儿童患者的疗效,环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征,环孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，86%的患儿对治疗有反应,43,43,14,Garcia C et al. Transplant Proc 1998；30：415657.,儿童患者的疗效,环孢素治疗儿童难治性肾病综合征,环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白,P=
28、0.01,0,1,2,3,4,5,6,7,8,全部,FSGS,MCD,IgM肾病,MPGN,狼疮肾炎,HIV肾病,尿蛋白g/24h,P0.0001,P0.001,P=0.03,P0.0001,P=0.007,P=0.06,病理分型,Singh A et al. Pediatr Nephrol 1999;13:26-32,减少肾毒性,Initial remission-inducing effect of very low-dose cyclosporin monotherapy for minimal-change nephrotic syndrome in Japanese adults,M
29、atsumoto H, etal, Clin Nephrol. 2001 Feb;55(2):143-8,减少肾毒性,C1-C2 point monitoring of low-dose cyclosporin a given as a single daily dose in children with steroid-dependent relapsing nephrotic syndrome.,Nakahata T,et al,Clin Nephrol. 2005 Oct;64(4):258-63,减少肾毒性,Long-term treatment of focal segmental
30、glomerulosclerosis in children with cyclosporine given as a single daily dose,Chishti AS, etal, Am J Kidney Dis. 2001 Oct;38(4):754-60,减少肾毒性,Single-dose daily administration of cyclosporin A for relapsing nephrotic syndrome 2.4+/-1.1 mg/kg per day No evidence of CsA nephrotoxicity was observed in a
31、repeat renal biopsy,减少复发,Long-term low-dose cyclosporin A in steroid dependent nephrotic syndrome of childhood,Neuhaus TJ, etal, Eur J Pediatr. 1992 Oct;151(10):775-8,减少复发,Follow-up study of children with nephrotic syndrome treated with a long-term moderate dose of cyclosporine,Hino S, et al, Am J K
32、idney Dis. 1998 Jun;31(6):932-9,国内专家共识 CsA应用于难治性肾病综合征,中华肾脏病杂志 2005；21（9）：556-557,CsA应用于难治性MCD,激素依赖：大部分可取得完全或部分缓解 激素抵抗：部分可取得完全或部分缓解 与泼泥松0.5mg/kg/d合用显著提高缓解率,中华肾脏病杂志 2005；21（9）：556-557,CsA应用于难治性FSGS,激素依赖：疗效较好 激素抵抗：单用疗效较差，若与泼泥松 0.5mg/kg/d合用可显著提高疗效,中华肾脏病杂志 2005；21（9）：556-557,CsA应用于难治性MN,可作为初始治疗 可在其他药物治疗无效时使用,中华肾脏病杂志 2005；21（9）：556-557,CsA应用于难治性MsPGN(IgAN),激素或环磷酰胺治疗失败，可使用,中华肾脏病杂志 2005；21（9）：556-557,CsA 副作用,肾脏不良反应：急性，慢性 肝脏不良反应：5-10%，3月内 CsA相关性高血压：10-14% 其他不良反应：胃肠不适、腹泻、高尿酸血症/痛风、高血糖、多毛、齿龈增生、震颤、感染等。,新山地明 使用指导原则,新山地明 使用指导原则,谢谢！,