结节病的现代诊治[1].ppt

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1、结节病的现代诊治,定义,结节病(Sarcoidosis)是一种原因未明的多系统肉芽肿性疾病，临床主要表现为双侧肺门淋巴结肿大、肺部浸润、皮肤和眼等器官的损害。 其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽肿，免疫学特征为病变部位的细胞免疫功能增强，而周围血中细胞免疫功能减低。,发病情况,少见，发病率约1020/10万人； 呈世界性分布，多见于寒冷的地区和国家，尤以北欧国家更常见 ； 多见于青、中年人，以2045岁占多数，约占患病总人数的80% ； 男女发病无明显差异，女性似稍多； 黑人发病率最高，黄种人次之，白人最低，黑人发病率约为白人的1016倍。,病 因,病因不清，可能因素包括： 感染因素：结核杆菌

2、或非典型分支杆菌、真菌； 化学因素：无机物质（铍、锆、硅）、药物（如磺胺药、保泰松）、吸烟； 遗传因素：人类白细胞组织相容性抗原（HLA）不同等位基因； 免疫因素：免疫复合物,发病机制 抗原 IL-12 巨噬细胞 T淋巴细胞 IFN Th1介导的肉芽肿炎症 肉芽肿 抗原消除、细胞因子平衡 抗原持续存在、细胞因子失衡 病变缓解 慢性结节病 细胞凋亡、组织修复 组织损伤、纤维化 病变消退 肺纤维化,病 理,典型病理特征是非干酪样坏死性上皮样肉芽肿 。 最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽肿可在肺的任何部位形成，但以沿支气管血管束及淋巴管区域最显著，小叶间及脏层胸膜下肉芽肿病变也较多，上叶多于下叶

3、。肺内肉芽肿大部分位于肺间质内，但也可出现在肺泡腔内。,病 理,Organs Involved,Lungs - almost always Skin - 30% Peripheral lymph nodes - 70% Eyes 20-40% (uveitis) GI tract 20-40% by exam Neurosarcoidosis 1-15% Musculoskeletal Renal, cardiac,病 理-大体肺,病 理-淋巴结,病 理-肉芽肿,病 理-肉芽肿,病 理,A Langhans giant cell in the central part of this gran

4、uloma is surrounded by epithelioid cells,病 理,This cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific,病 理,星状体,病 理,早期胶原形成,病 理,晚期胶原纤维化,病 理-与结核区别,结核病变中干酪样坏死,病 理-与结核区别,结核病变中抗酸杆菌,临床表现,30%60%患者临床无症状. 肺部表现： 40%60%患者有症状； 主要表现为咳嗽与呼吸困难，部分患 者有胸痛； 肺部体检通常无异常发现，不到20% 患者可有爆裂音，杵状指罕见。 全身症状

5、：约1/3患者可有发热、乏力、 消瘦、盗汗等。,临床表现,肺外表现： 眼部病变：葡萄膜炎、结膜炎、虹膜睫状体炎、 视网膜炎、干燥性角膜炎及白内障等； 皮肤病变：结节性红斑、皮下结节、冻疮样狼 疮及斑丘疹等，多见于下肢； 浅表淋巴结肿大：体检时较常发现； Lufgren综合征：急性发作的结节性红斑（通 常位于下肢）、双侧肺门淋巴结肿大，以及 常常伴有的发热、多关节炎、葡萄膜炎。,Manifestations,临床表现,CONJUNCTIVITIS,临床表现,皮肤结节性红斑,临床表现,临床表现,口腔表现（罕见）,X线表现,90%以上患者有胸部X线异常改变 。 主要异常表现 ： 肺门及纵隔淋巴结肿大

6、：约50%80% ； 肺内病变：约25%50% ； 胸膜病变：约1%5% 。,Radiographic Staging,Proposed In 1958 by Wurm Elevated in 60%(30%80%) of sarcoid pts. （normal 1734u/ml ); Not elevated in 30-40% of sarcoid pts.; Elevated in 5% of normals; Elevated in many diseases， nonspecific; Very elevated (4 normal): sarcoid and leprosy; N

7、o evidence that SACE reflects level of alveolitis，doesnt relate to disease activity?,Elevated ACE level,Tuberculosis Atypical mycobacteria Leprosy Histoplasmosis Coccidioidomycosis Berylliosis,Hodgkins disease Lung cancer Alcoholic liver disease Hyperthyroidism Diabetes mellitus Asthma,Ann Clin Bioc

8、hem 1989; 26:13-18,Panda sign: Uptake of Gallium-67 in Lacrimal Glands,Hypercalcemia,结节病的肺泡巨噬细胞或肉芽肿组织可分泌1-25-二羟维生素D3，导致小肠钙吸收增加. 血钙与尿钙增高。,结核菌素试验,结节病患者外周细胞免疫功能低下（T淋巴细胞减低） ； 旧结核菌素（OT）或结素纯蛋白衍化物（PPD）皮内试验：阴性或弱阳性反应； 应当注意，我国结核病患病率很高，若该患者同时患有结核病与结节病，结核菌素试验可阳性。,诊断标准,1、胸片显示两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大，伴有或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影，必

9、要时参考胸部CT进行分期； 2、组织活检证实或符合结节病； 3、Kveim试验阳性反应； 4、SACE活性升高（接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围）； 5、5TU（国际结素单位）PPD-S（110000）试验或5TU旧结核菌素（12000）试验为阴性或弱阳性反应； 6、高血钙、高尿血钙，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考，有条件的单位可作67镓同位素照射后，应用SPECT显像或照像，以了解病变侵犯的程度和范围。,结节病活动性判断,1、活动性：病情进展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位

10、可做支气管肺泡灌洗术，参考灌洗液中的淋巴腺细胞计数和T辅助细胞/T抑制细胞的比值，或作67镓扫描来判定活动性。 2、无活动性：临床好转，上述客观指标基本上属正常者。 3、痊愈：持续好转，病情稳定状态达5年以上者。,鉴别诊断,淋巴瘤 肺门与纵隔转移癌 肺门淋巴结结核 其它：非结节病性肉芽肿如矽肺、铍病、肺真菌病等,治 疗,结节病是否需要治疗存在争议： 结节病有自愈倾向，自行缓解率可达70%（60%80%）； 目前尚无根治结节病的药物。 一般认为对病情稳定，无症状的患者特别是I期患者不需治疗。 对病情进展，侵犯主要脏器，特别是有器官功能损害（如肺功能损害），或出现全身或局部症状者，则应控制结节病的

11、活动，保护重要脏器的功能。,治 疗,绝对适应症： （1）肺部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者； （2）眼结节病； （3）中枢神经系统结节病； （4）心肌结节病； （5）脾功能亢进； （6）持续性高钙血症。,治 疗,相对适应症包括： （1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者； （2）皮肤病变破损者； （3）鼻、咽、支气管和关节病变者； （4）有较明显全身症状者。,When to Treat,Systemic therapy indicated for: Cardiac disease Neurologic disease Eye disease n

12、ot responding to topical therapy Hypercalcemia Potentially indicated for: Pulmonary and other extrapulmonary disease Usually with progressive symptomatic disease Often with persistent pulmonary infiltrates / progressive loss of lung function even with no symptoms,ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidos

13、is, 1999.,糖皮质激素,快速减轻局部或全身症状； 抑制肺泡炎向肉芽肿的发展，并能减少肺纤维化的形成； 改善肺功能，纠正或延缓器官功能不全。 可出现副作用，部分患者停药后可复发或反跳。,Corticosteroids,In 1951, corticosteroids 1st used with anecdotal successes Numerous uncontrolled studies affirmed favorable responses in a subset of patients In 2002, Paramothayan and Jones published a Me

14、ta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids 8 RCTs identified, 2 had insufficient data. 338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts in 2 trials of ICS oral steroids prednisolone 15-40 mg/day. ICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.,Paramothayan and Jones, 2002.,Corticosteroids,Conclusions of Me

15、ta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos. No data 2 yrs. to indicate long-term effect on disease ICS had no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized trial,Paramothayan and Jones, 2

16、002.,糖皮质激素,强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服： 第12个月 0.5mg/kg/day(3040mg) (高剂量1.01.5mg/kg/d,总量75mg/d ) 第3个月 0.4 mg/kg/day(2030mg) 第4个月 0.3 mg/kg/day(1520mg) 第5-6个月逐渐减至10mg/day 后6个月维持10mg/day,Corticosteroids,Optimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trials Initial dosage often 2040 mg/d o

17、f prednisone After 13 mo., evaluate for response: Nonresponders: If pt. fails to respond by 3 mo., unlikely to respond to more protracted course Steroid responders: Dose tapered to 510 mg/d or an every other day regimen Treatment should be continued for minimum of 12 mo.,ATS/ERS/WASOG statement on s

18、arcoidosis, 1999.,糖皮质激素,强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服： 初始剂量40mg/day 2周后30mg/day 2周后25mg/day 2周后20mg/day 2周后15mg/day，连用68月 每24周减量至2.5mg/day,肺结节病激素治疗前后对比,治疗前,治疗后,Cytotoxic Agents,No studies identify when these agents should be used Usually for pts with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show stero

19、id side effects Cytotoxic agents: Methotrexate - studied in most detail Azathioprine - mixed reports of efficacy Cyclophosphamide - reserved for refractory cases, limited by higher toxicity Chlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine,其它免疫抑制剂,氨甲碟呤（ Methot

20、rexate ，MTX）： 对肺泡炎和皮肤损害有一定的疗效，疗效与皮质激素相近（约70%）； 常用剂量为每周一次口服510mg（少数可用20mg），疗程36月； 副作用较大，复发率也高，长期应用可导致肺纤维化。 硫唑嘌呤（Azathioprine） ：对皮质激素治疗无效者可试用，剂量每日100200mg，分34次口服，疗程3月。,其它免疫抑制剂,氯喹（Chloroquine ）：对皮肤和粘膜结节病（如鼻结节病）效果较好，对肺结节病也有一定的作用，先用500mg/d一次口服，连用2周后改为250mg/d一次口服，连用6个月，应注意眼部毒性反应。 己酮可可碱（pentoxifylline）：为一种

21、肿瘤坏死因子（TNF）的抑制剂， 250mg/kg/d，分2次服用，疗程6个月，可使临床症状与肺功能改善。,Results of transplantation for sarcoidosis: Comparable with those for other indications Survival: 1-yr. 62%, 3-yr. 50% Sarcoidosis tends to recur in allograft Histologic recurrence rate: 47 - 67% Timeframe: histologic evidence at few wks - 2 yrs

22、Most recurrencea histological, not clinical ( ie. Granulomas detected by surveillance TBBx) X-ray abnormalities: confluent opacities to miliary pattern, but without typical adenopathy of sarcoidosis w/ symptomatic recurrence, most respond to increased steroids Recurrence does not affect survival of

23、patient or the graft.,Lung Transplantation,Prognosis,70-80% : completely resolve or stabilize with little to no functional impairment in 1-2 years 20-25%: permanent functional impairment 6-10%: progress to end stage lung disease and death BEST: females,hilar nodes and E. nodos. fever, arthralgias, uveitis WORST: fibrosis, post-pregnancy,谢谢！,