如何看待RAS阻断剂的剂量.ppt

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1、如何看待RAS阻断剂的剂量,应用RAS阻断剂的靶目标,降低血压 降低尿微量白蛋白 改善肾小球硬化 最终目标：降低ESRD发生率,血压应控制在什么水平？,ARB控制血压对肾脏预后的影响 对伊贝沙坦糖尿病肾病研究（IDNT）的分析 （Pohl MA JASN 2005，16：3027）,209个临床单位1590例高血压2型糖尿病肾病病人应用伊贝沙坦、氨氯地平、安慰剂的随机、双盲、安慰剂对照研究，观察基础血压，随访血压对肾功能衰竭进展和全部原因死亡率的影响，平均随访2.6年，血肌酐最高3mg/dl，尿蛋白0.9g/d，基础血压平均为159/8720/11mmHg,N 53 196 487 467 2

2、32 97 36 22 BP180,N 53 196 487 467 232 97 36 22 BP180,图A. 随访SBP与肾脏终点的相对危险性（自然对数） B. 随访SBP与全部原因死亡率的相对危险性（自然对数） n为病例数,In(Relative Risk of Renal Endpoint),In(Relative Risk of All Cause Mortality),A,B,本组病人为高血压2型糖尿病，年龄3070岁，全部原因死亡率主要是心血管疾病,CKD的进展：控制血压、蛋白尿与ACEI荟萃分析 Jafar RH， Ann Intern Med 2003，139：244,资料

3、来源：MEDLINE数据库11个随机研究1860非糖尿病肾病，多因素回归分析血压，蛋白尿与肾病进展的关系。平均年龄4755岁。平均蛋白尿0.72.3g/d。平均SBP130167mmHg，平均DBP 90102mmHg。平均血肌酐 1.45.0mg/dl。平均随访时间2.2年,表：收缩压与肾脏终点相对危险性,图：血压、蛋白尿与肾脏终点（Scr加倍，进入透析）的相对危险性,高危病人“血压正常”亚组降压后降低心血管事件的危险性,1/03 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1/04 2 4 5 7,8.0 6.0 4.0 2.0 0,120 100 80 60 40 20,蛋白尿g/

4、d,Scr umol/L,洛20mg/日 氯100mg/日,176,268,426,286,194,0.67,4.37,3.6,血压mmHg,CRI病人应用足量ACEI与ARB后Scr、血压与蛋白尿的变化,0.30,203,微量白蛋白尿,定义：常规方法测不出的蛋白尿，正常值30mg/d 意义：糖尿病和非糖尿病病人肾脏和心血管预后的标志 作为危险性分层分析的指标,微量白蛋白尿正常值高限,Brenner BM，认为24h尿蛋白2mg，尿蛋白/肌酐2mg/g即不正常,尿白蛋白排泄日夜间的差别,正常人夜间平卧后尿白蛋白排泄比日间减少70 高血压、1型糖尿病病人变化大于非糖尿病病人 重复测定的变异为10

5、25，日间比夜间和晨尿的重复性低，UAE大者重复性差 几天内用同一方法测2次，最好用晨尿。标本留取后即刻测定 连续测定动态观察更有意义,“正常”范围白蛋白尿病人心血管事件的危险性,糖尿病病人UAE的意义,1型糖尿病短期内UAE增高者将发生DN。UAE及血压正常者，5年后仅0.5发展成DN。而血压正常有UAE者，29发展为DN 高血压病人UAE的变化慢，合并2型糖尿病后速度加快。但UAE在正常高限者（1529mg/24h）尽管降压治疗，发生UAE的危险性增加 2型糖尿病诊断时已有UAE者为520，欧洲报告为2530，与年龄、血糖水平、高血压、高胆固醇、吸烟有关 2型糖尿病足部溃疡UAE正常者发生

6、率为21，增高者为30，大量蛋白尿者为50 视网膜病变与失明与蛋白尿相关 2型糖尿病随访4年，UAE增高者死亡率28，而正常者为4；随访10年，前者为70，后者为20,降低UAE不仅保护肾脏，还降低心血管事件，是判断治疗是否成功的重要标志,超大剂量坎地沙坦的降蛋白尿作用 随机、双盲、前瞻性研究 Schmieder BE，JASN 2005，16：3038,32例CKD蛋白尿（110g/d）病人，应用超大剂量坎地沙坦（Cand）3264mg/d（常规量816mg/d）对蛋白尿的作用,研究设计,入选病人的基础值,图：研究期间蛋白尿的变化。水平线代表几何平均值。方框代表95CI，I代表蛋白尿范围 C

7、and 64mg组4w蛋白尿2.34g/d，16w1.42g/d， P0.017。Cand 32mg组无变化均为2.02g/d。 Cand减至16mg后，64mg组尿蛋白升至原有水平,次要目标,血压Cand 64mg组 16W时DBP有降低P0.047，Ccr、RPF和GFR两组无差别,结 论,ACEI与ARB 抗高血压的剂量反应曲线与抗蛋白尿的剂量反应曲线不同，大剂量ACEI与ARB可进一步降低蛋白尿 本研究观察时间太短，难于作出对肾脏预后影响的结论,残肾模型用超大剂量氯沙坦获得更好的肾保护作用 Fujihara KI 2005，67：1913,试验方法,5/6肾去除大鼠（NX）30天后分成

8、4组，分组前血压与蛋白尿相同 NXV(n26) 对照组，只用自来水 NXL50(n=25) 氯沙坦50mg/kg/d 常规剂量 NXL500(n22) 氯沙坦500mg/kg/d 超大剂量 NXHH(n=23) 肼苯哒嗪24mg/kg/d 双氢克尿塞6mg/kg/d 使血压降至L500组同等水平 对照组为假手术组（S，n19）和治疗前对照组NXpre（n22）。氯沙坦治疗30天每组取8只，测双侧血流动力学，120天后处死,表：各组大鼠治疗30天后血流动力学指标,a与假手术组比P0.05 b与造模30天（NXpre）组比P0.05 c与NX+V组比P0.05 d与NXL50组比P0.05 e与N

9、X+L500组比P0.05,超大剂量氯沙坦对血压的影响,* 与治疗前比 P0.05 a 与假手术组比 P0.05 b 与NXV组比P0.05 c 与NXL50组比P0.05,NX+V*a NX+L50ab NX+L500*abc NX+HH*bc Sham,mmHg,NX+V*a NX+HH*ad NX+L50a NX+L500*abc Sham,超大剂量氯沙坦对蛋白尿的作用,* 与治疗前比 P0.05 a 与假手术组比 P0.05 b 与NXV组比P0.05 c 与NXL50组比P0.05 d 与NX+L500组比P0.05,mg/24h,GSI,a,a b,a b,acd,a b e,各组

10、大鼠肾小球硬化指数 a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05 c与NX+V组比P0.05 d与NXL50组比P0.05 e与NX+L500组比P0.05,%INT,各组大鼠肾皮质中间质占有的部分（INT） a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05 c与NX+V组比P0.05,Cells/mm2,a,a b,a,ac,a b e,各组大鼠肾间质巨噬细胞浸润强度（细胞数/mm2） a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05 c与NX+V组比P0.05 d与NXL50组比P0.05 e与NX+L500组比P0.05,a,a,a,a,a,各组大鼠入球小动脉Ang

11、含量的定量分析（细胞数/mm2）,a与假手术组比P0.05,Profiles/mm2,a b,a,a,c,各组大鼠肾皮质间质中Ang含量的定量分析（细胞数/mm2） a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05 c与NX+V组比P0.05,Cells/mm2,a b,ab,a be,abcd,各组大鼠肾间质和小管AT1r表达比值的定量分析 a与假手术组比P0.05 b与NXpre组比P0.05 c与NX+V组比P0.05 d与NXL50组比P0.05 e与NX+L500组比P0.05,Interstitial/tubular ratio,副作用与死亡率,血钾（mmol/L，造模后12

12、0天） NXV 假手术组 NXL50 NX+L500 NX+HH 4.40.2 3.4 0.1 4.4 0.2 4.5 0.1 3.5 0.1 死亡率（造模后120天） 未治疗组 L50组 L500组 22 6 0,讨 论,5/6肾切除大鼠30天，入球小动脉末端Ang表达急剧下降，间质炎症区域Ang和AT1r表达明显增多，以后逐渐加重，且与肾损害严重程度平行 Ang和AT1r表达仅限于炎症部位，与炎症细胞的自分泌和旁分泌有关。肾小管细胞生成Ang，与AT1r结合后内在化（internalization），在间质炎症细胞表达（KI，2001，60：2311） 肾小管和炎症细胞生成Ang，参与间质

13、的炎症,AT1r启动细胞内炎症，生成氧自由基，活化NFB和MAP途径，募集炎症细胞，生成更多的Ang和AT1r表达，形成正反馈，导致大量的炎细胞浸润。大量剂ARB可能阻断此恶性循环,超大剂量氯沙坦的抗炎症作用,NXL500组巨噬细胞浸润相当于造模30天水平 间质细胞Ang染色阳性者相当于造模30天水平 肾内AT1r分布亦与治疗前相似 表明肾间质AT1r过度表达需大剂量ARB抵消Ang的促炎症作用,ACEI减轻肾小球硬化。肾小球组织再生 （Remuzzi KI 2006，69：1124）,MWF大鼠，一种肾脏病变自然进展的大鼠，50周龄时出现蛋白尿，血肌酐升高，肾小球硬化 50周龄时应用ACEI

14、（Lisinopril 80mg/L，DW）10周后，蛋白尿减少，血肌酐稳定，肾小球硬化的发生率和程度明显减轻，小管结构与间质容量改善,肾组织结构变化,* 与MWF 50W和60W比，P0.05 * 与MWF 60W比，P0.01 # 与MWF 60W比，P0.01,肾小球毛细血管丛三维重建技术研究 观察每个毛细血管丛容量和被硬化占据的容量,每组随机取100个肾小球 MWF 50W与60W，肾小球毛细血管丛平均容量无明显变化。Lis对肾小球毛细血管丛容量无明显影响 被硬化占据的容量MWF 50W为0.43 0.10um310-6，MWF 60W高至0.77 0.04um310-6（P0.01）

15、，MWFLis仅为0.29 0.1um310-6，低于MWF 50W（P0.01）,图 MWF 50W与60W和MWFLis组肾小球毛细血管丛容量和硬化对容量的影响 * 与MWF 50W比，P0.05 *与MWF 50W比，P0.01 oo与MWF 60W比，P0.01,结 论,ACEI可以减少硬化占据的毛细血管丛容量，表明硬化被吸收或有新的毛细血管生成。MWF大鼠 50W时所有肾小球均有不同程度的硬化，用ACEI治疗10W后，23的肾小球完全无硬化。受硬化影响的毛细血管丛容量25时，ACEI或ARB治疗效果好，如果硬化已占容量80以上时，ACEI治疗无效,ARB超出降压作用之外的肾保护作用

16、NDT，2006，21：846 JASN，2005，16：3631 实验动物：高血压、2型糖尿病肾病，SHR/NDmcr-cp大鼠,ARB抑制戊糖素生成，大鼠肾戊糖素含量接近正常。其作用大大超过已知的AGE抑制剂（氨基胍，维生素B6 OPB-9195）。CCB和-B无此作用。此与ARB独有的核心结构5-（4甲基联苯基）-1H-四唑有关 ARB抑制羟自由基介导的苯丙氨酸修饰时磷位酪氨酸生成，具有抗氧化作用。HO-1，低氧调节的抗氧化肾保护基因，用ARB后恢复正常。p47phox，还原型辅酶氧化酶亚单位，表达也恢复正常。 -B仅有轻度作用，CCB无此作用,抑制Fenton反应 转换金属离子(铜/铁

17、)催化Fenton反应是生成羟自由基的关键步骤。ARB抑制肾小管和间质细胞铁沉积，CCB和-B无此作用 Pimonidazole，一种与缺氧细胞结合的化合物，应用ARB后，髓质肾小管细胞与pimonidazole结合明显减少 肾小球和小管间质损伤明显改善，CCB和-B无作用,结 论,ARB减轻氧化应激（清除羟自由基/抑制Fenton反应，纠正慢性缺氧，抑制AGE生成，抑制铁异常沉积，抑制炎细胞浸润。CCB与-B无上述作用,RAS活化,出球小动脉收缩,小管间质慢性缺氧,NADPH氧化酶活化,低氧诱生因子（HIF）活化,血氧生成酶（HO）1表达,铁沉积,Fenton反应,生成羟自由基,胆红素 胆绿

18、素,氧化应激,形成AGE （RAGE相互作用）,PAI1表达,小管细胞转分化成成肌纤维细胞,炎细胞浸润,纤 维 化,（,),ARB对糖尿病肾病具有多种肾保护作用 （NDT 2006，21：846）,抑制RAS 防止间质铁沉积,降低HO1表达 降低NADPH氧化酶,改善炎细胞浸润 （ NADPH氧化酶亚单位p47phox表达）,纠正慢性缺氧 清除羟自由基,抑制PAI1 抑制AGE形成,改善肾小球硬化 降低ESRD的发生率,肾小球硬化逆转的标志,肾小球硬化 细胞外基质（ECM）增加 毛细血管腔阻塞 肾小球硬化逆转 细胞外基质减少。合成减少，降解增加 毛细血管重构。足月婴儿不能生成新肾小球。逆转是新

19、生毛细血管袢替代硬化节段。延长或长出分枝,肾小球硬化逆转机制图解,a. 正常大鼠肾小球，绿色示足细胞（抗vimentin染色）,图：ARB对硬化肾小球的作用,b. 5/6肾切除大鼠8周后肾小球硬化,c. ARB治疗4周后的肾小球,控制ECM合成与降解的因素,丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，抑制组织型纤溶酶原活化剂（tPA）和尿激酶型纤溶酶原活化剂，二者具有使纤溶酶原转换成纤溶酶，促进纤维蛋白溶解的作用 纤溶酶降解ECM，活化MMP，进一步促进纤维化溶解 PAI1上调抑制ECM降解，ECM堆积，促进肾小球硬化,PAI1,Ang通过AT1r直接促进PAI1生成。PAI1通过纤溶酶依赖和非依赖途径

20、促进纤维化 醛固酮与Ang 在刺激PAI1生成中有协同作用。抑制醛固酮进一步降低PAI1水平 Ang 亦可刺激PAI1生成 硬化逆转直接与PAI1减少有关,TGF,TGF促进细胞外基质合成主要是通过PAI1起作用 TGF 促进上皮细胞与内皮细胞凋亡,大剂量ARB逆转肾小球硬化与PAI-1减少有关（JASN 2005，16-966）,5/6肾切除SD大鼠，8周后肾活检，将肾小球硬化程度相同者分为4组。 对照组。无治疗（n13） 大剂量氯沙坦组（n13）。L 80mg/L.DW。相当于10mg/kg/L，最低降压剂量的4倍 大剂量依那普利组（n14）E200mg/L.DW。相当于最低降压剂量的4倍

21、 氯沙坦依那普利组。L20/E50，n6；L40/E100，n6；L60/E50，n8；L80/E200，n13） 治疗4周后处死,各组大鼠肾活检与处死时肾小球硬化指数,a按设计8周时各组无差别 b与对照组比P0.05,本研究在8周肾活检时，各组肾小球PAI1 mRNA表达基本一样 12周时未治疗组明显增加（1.27 0.38比2.45 0.37，P0.005） L80组12周时PAI1 mRNA表达与8周时无改变（1.14 0.18）比1.32 0.52，NS）。与未治疗组相比（2.45 0.37比1.32 0.52）P0.05 肾小球硬化逆转者 PAI1mRNA表达明显降低（1.07比0.

22、12），几乎无表达 单个肾小球PAI1染色与硬化积分明显相关（R20.734，P0.0001） 大剂量ARB未进一步影响血流动力学,本实验发现，降蛋白尿最好组（L20/E50），并非肾小球硬化指数最低组（L80），表明蛋白尿与肾小球硬化不平行。蛋白尿来源于未硬化肾小球足细胞通透性改变，硬化肾小球无蛋白漏出。足细胞再生能力很差，需更长时间,老年（18个月）SD大鼠给予大剂量氯沙坦（5mg/kg/d）治疗6个月后的效果 （Nakamura S， 2000，58：2425）,结论：ARB逆转老年大鼠肾小球和血管硬化。机制是调节皮质细胞转换，抑制PAI1表达,肾小球硬化概念的转变,肾小球硬化是慢性肾脏病进展不可改变的后果 肾小球硬化是可以调节的动力学进展过程,谢 谢,