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1、1,-内酰胺类抗生素,-lactam Antibiotics,2,-内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)： 是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。包括： 青霉素类抗生素 头孢菌素类抗生素 非典型的-内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制剂,3,-内酰胺类抗生素分类 （一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1.窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表 2.耐酶青霉素类 甲氧西林、氯唑西林、氟氯西林 3.广谱青霉素类 氨苄西林、阿莫西林 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林、哌拉西林 5.革兰阴性菌青霉素类 美西林和匹美西林,4,（二）头孢菌素类 按抗菌谱、耐药性
2、和肾毒性分为一、二、三、四代 1.第一代头孢菌素 头孢氨苄、头孢拉定。 2.第二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克洛。 3.第三代头孢菌素 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟。 4.第四代头孢菌素 头孢匹罗。,5,（三）其他-内酰胺类 包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类。 （四）-内酰胺酶抑制剂 棒酸和舒巴坦。 （五）-内酰胺类抗生素的复方制剂。,6,抗菌机制 -内酰胺类抗生素进入细胞后，与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制细胞膜外粘肽的交叉联接，造成细胞壁缺损，由于细菌菌体内渗透压高，细胞壁缺损使水分不断内渗，以致菌体膨胀、变形。 同时触发细菌自溶酶的活性，加速细菌死亡。,7,8,抗
3、菌特点,繁殖期细菌大量合成细胞壁，故内酰 胺类抗生素对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌无效。 内酰胺类抗生素对G+菌作用强，对G-菌作用弱。 哺乳动物的细胞没有细胞壁，内酰胺类抗生素对人的毒性很小。,9,耐药机制,1. 产生水解酶：-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等） 使易感药物结构中-内酰胺环水解而失活。,2.与药物结合:-内酰胺酶可与某些耐酶的 -内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。又称为“牵制机制”。,10,3. 改变PBPs ：PBPs增多或结构改变或产生新的PBPs， 使与-内酰胺类抗生素的结合减少,4. 改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的
4、通透性（细菌）改 变，使抗生素不能或很少进入细菌 体内到达作用靶位。,5. 增加药物外排,6.缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作 用差。,11,青霉素类抗生素,6-APA,青霉素的基本结构： 母核：6-氨基青霉烷酸（6-APA）+侧链(RCO),12,一、窄谱青霉素类（天然青霉素）,第一个用于临床的抗生素 结构：侧链中含有苄基 性质：干粉稳定，水溶液不稳定 室温放置24h失效并产生致敏物，用前配制 易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 剂量用国际单位“U”表示,青霉素G（penicillin G，苄青霉素）,13,1928年Alexander Fleming 1940年 Cha
5、in and Florey 1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,6-APA,14,青霉菌,15,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,16,17,Alexander Fleming receiving his Nobel Prize in 1945,18,采用深发酵法，合成大量青霉素,Merck. Co,19,【体内过程】 1.po：易被胃酸及消化酶破坏，吸收少且不规则，不宜口服 2.im：吸收快而完全，30min达血药浓度峰值， t1/2约0.5h-1h 3.脂溶性低，难以进入细胞内，主要分布细胞外液及组织间液，房水
6、和脑脊液中含量较低，但脑膜炎时药物较易进入，可达有效浓度。,20,4.几乎全部以原型经尿排泄：90%经肾小管分泌、10%经肾小球过滤排出。 5.长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素，80万U，维持24h 苄星青霉素，120万U，维持15天 注：血药浓度低，仅用于轻症病人或用于预防细菌感染。,21,Pharmacology,抗菌作用,青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：,1、大多数G+球菌 如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色 链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等；,2、G+杆菌 如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、 破伤风杆菌、乳酸
7、杆菌等；,3、 G-球菌 如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；,22,Pharmacology,4、少数G-杆菌 如流感杆菌、百日咳鲍特菌等； 5、螺旋体、放线杆菌， 如梅毒螺旋体、钩端螺旋体、 回归热螺旋体、牛放线杆菌等。 对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。,23,【临床应用】,1.首选治疗敏感的G+球菌感染：如溶血性链球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的感染（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。,24,2.首选治疗G球菌感染：如流脑、淋病。 3.首选治疗G+杆菌引起的破伤风、白喉和炭
8、疽等（须合用抗毒血清）。,25,4.首选治疗钩端螺旋体病、梅毒、回归热、等。 5. 治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎发生的首选药。 6.放线菌病,26,正在出现 脑膜炎双球菌 草绿色溶血性链球菌,【耐药菌】,正在增加 淋球菌 肺炎链球菌,已出现 葡萄球菌普遍耐药,27,【不良反应】毒性很低 1.变态反应 最常见 3%-10% 轻：皮肤过敏：荨麻疹，药疹 重：过敏性休克，发生率0.4-1.5/万，死亡率1/10万。,荨麻疹、药疹的临床症状,28,29,30,Pharmacology,过敏原: 降解产物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物,主要的防治措施：,（1）仔细询问病史
9、，对青霉素过敏者禁用； （2）避免滥用和局部用药； （3）避免在饥饿时注射青霉素； （4）在有急救药物（肾上腺素、激素、抗H1药）和抢救 设备的条件下使用；,31,Pharmacology,（5）初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮 肤过敏实验，反应阳性者禁用； （6）注射液需临用现配； （7）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；,（8）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射 肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴 注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用 其他急救措施。,32,Pharmacology,2、赫氏反应 3、其它不良反应 ：青霉素钾盐iv
10、过快，可心脏骤停。,33,【药物相互作用】 与丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松等合用青霉素G 与氨基糖苷类抗生素合用协同，但不能混合静注。 与快速抑菌药合用青霉素G 。 不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。 氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。,34,青霉素G评价,优点：杀菌作用强（高效） 毒性低（低毒） 价格便宜（价廉） 缺点：不耐酸（口服无效） 不耐酶（耐药现象普遍，耐药金葡菌高达 90%） 抗菌谱窄（窄谱） 过敏反应（过敏性休克发生率高）,35,口服青霉素类： 青霉素 (penicillin V) 特点：耐酸，口服吸收好，仅用于轻度感染 耐酶青霉素
11、类： 甲氧西林：第一个耐酶青霉素。耐酶，不耐酸，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。 注：金黄色葡萄球菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，该菌株将对所有的内酰胺类抗生素产生耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）,半 合 成 青 霉 素,36,广谱青霉素 阿莫西林、氨苄西林 特点：（1）广谱 （2）耐酸但不耐酶 适应症： 主要用于G-杆菌感染（铜绿假单胞菌除外） 所致的呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒 治疗。此外，也可用于慢性活动性胃炎和 消化性溃疡的治疗。,半 合 成 青 霉 素,37,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 共同特点：广谱，对铜绿假单胞菌有特效. 羧苄西林：不耐酸，仅注射给药，对
12、G-杆 菌作用强，尤对铜绿假单胞菌有特效，常 用于烧伤继发铜绿假单胞菌感染。 哌拉西林：抗铜绿假单胞菌作用比羧苄西 林强(8-16倍)，主要用于治疗铜绿假单胞 菌、大肠杆菌、变形杆菌等所致的呼吸道、 泌尿道感染和败血症。,半 合 成 青 霉 素,38,抗G-杆菌青霉素 美西林(mecillinam) 匹美西林(pivmecillinam) 特点： 对G-杆菌作用强，对G+作用弱。 对铜绿假单胞菌无效,半 合 成 青 霉 素,39,头孢菌素类抗生素,基本结构:母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）侧链,40,与青霉素相比,抗菌作用机制相似 抗菌谱广，杀菌力强 对-内酰胺酶较稳定 过敏反应发生率低 根
13、据抗菌谱、抗菌强度对-内酰胺酶的 稳定性及对肾脏的毒性分为4代。,41,Pharmacology,头孢菌素类药物总结：,1、杀菌机制类似青霉素，抗菌谱类似广谱抗生素； 2、对G+菌（包括耐药金葡菌）：第一代第二代第 三代第四代;,3、对各种-内酰胺酶稳定性: 第四代第三代第二代 第一代; 4、对G-菌: 第四代第三代第二代第一代;,5、肾毒性: 第一代第二代第三代第四代;,42,43,头孢菌素评价,优点： 高效 低毒、过敏反应少 口服的均能耐酸 耐酶 缺点: 不能兼顾G+、G-菌。 口服品种少 与青霉素G有交叉耐药和过敏反应。,44,其他-内酰胺类,一、碳青霉烯类 亚胺培南 与二肽酶抑制剂西拉司汀等量混合成注射剂称为泰能。 二、头霉素类 头孢西丁 抗菌谱广，对G+和G-均有较强的杀菌作用，与第二代头孢菌素相同。对厌氧菌有高效。,45,三、氧头孢烯类 拉氧头孢 对-内酰胺酶稳定，具有和三代头孢相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点。 四、单环-内酰胺类 氨曲南 对G-产生的许多-内酰胺酶有效。对肠杆菌科、铜绿假单胞菌、克雷伯菌及淋球菌作用好。,46,