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1、吴冠桦 2201150711 2016.12.02,2016,糖尿病肾病发病机制讨论,疾病情况,糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN) 是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病( end-stage renal disease，ESRD) 的主要原因。目前中国已有9 200万糖尿病患者，1.48亿糖尿病前期患者，随着全球范围内的糖尿病患者的不断增加，DN 的患病率也随之提 高。,糖基化终产物形成,多元醇通路的激活,细胞因子参与,01,02,03,糖基化终产物生成,糖基化终产物形成,01,葡萄糖及其代谢产物酮糖与多种蛋白质，尤其是长寿命蛋白如胶
2、原蛋白，基质蛋白等发生非酶催化的糖基化反应，首先与蛋白质氨基酸残链-氨基或氨基末端的 -氨基生成可逆性的 Schiff 碱，随后自动发生 Amodori 重排，生成较稳定的酮胺化合物，然后再降解为-酮醛化合物，主要为 3-脱氧葡萄糖醛酮（3-DG），再 经十分复杂的重组、脱氢、交联，最终形成不可逆的 AGEs。,糖基化终产物形成,01,在细胞外基质蓄积的AGEs与层粘连蛋白、IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白形成交联结构，导致血管硬度增加； AGEs上调肾小管上皮细胞转化生长因子-(TGF-)以及VEGF表达，促进肾小管间质纤维化； AGEs上调系膜细胞的单核细胞趋化蛋白-1(monocyte ch
3、emotactic protein 1，MCP-1)表达，促进单核细胞浸润和迁移， 增加血管通透性，导致肾小球损伤。 AGEs的自氧化以及其与细胞膜上AGEs受体（RAGE）结合后均可产生羟基和超氧阴离子等活性自由基。,糖基化终产物形成,01,抑制AGEs形成 AGEs抑制剂包括氨基胍、吡哆胺、ALT946、OPB-9195以及LR-90等。其中，氨基胍是第 一个被发现能有效抑制AGEs的化合物；然而，临床研究发现该化合物并不能阻止糖尿病肾病的 形成。吡哆胺是通过抑制Amadorin反应从而减少中间产物转化为AGEs。动物实验证明，吡哆 胺能改善肥胖型2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗。,裂解AGEs的
4、交联结构 在体动物和离体细胞实验证明，ALT-711通过影响AGEs交联结构显著降低肾AGEs水平，减轻肾损伤。另有文献报道ALT-711能抑制大鼠平滑 肌细胞增殖与血管重构，其机制与减少细胞内活性氧生成有关。,阻断AGEs与受体的相互作用 RAGE抗体和可溶性RAGE阻断AGEs与RAGE结合，减轻糖尿病神经病变。临床试验已证明，噻唑啉二酮类药物如吡格列酮上调可溶性 RAGE表达，显著减轻2型糖尿病患者动脉粥样硬化。钙通道阻滞剂如硝苯地平能下调肾小管上皮 细胞RAGE表达，减轻肾损伤。,多元醇通路激活,多元醇通路的活化,02,醛糖还原酶 ( aldose reductase，AR) 是多元醇
5、通路的限速酶。生理情况下，AR对葡萄糖的亲和力极低，多元醇通路处于抑制状态。长期高血糖状态可激活AR，激活的AR进一步造成细胞内山梨醇的堆积及还原剂( NADPH) 的缺失。,Mechanism of NADPH-dependent conversion of glucose to sorbitol. Note the hydride transfer from NADPH to the carbonyl carbon of the aldose.,多元醇通路的活化,02,还原 型谷胱甘肽（GSH）是细胞内重要的抗氧化物质，以 往认为高血糖情况下细胞 GSH 水平下降是由于 PP 激活后细胞内
6、山梨醇堆积，渗透压改变使 GSH 漏出增加，同时细胞膜氨基酸转运障碍致 GSH 合成减 少。 山梨醇堆积 渗透压改变 GSH渗出增加 抗氧化能力增加 氧化应激（OS）增加 活性自由基可直接作用于细胞膜脂质和蛋白质，引起脂质氧化和蛋白质变性，最终导致相关组织的结构和功能损害 而新近的研究发现 DM 病人红细胞 GSH 水平 明显降低，且与山梨醇水平呈负相关。 这是因为 PP 激活后，AR 在催化葡萄糖转化为山梨醇的过程 中，竞争性地消耗了 NADPH，而后者正是氧化型谷 胱甘肽（GSSG）转变为 GSH 过程中谷胱甘肽还原酶 的辅酶。,细胞因子参与,TGF-1,细胞因子-TGF-1,03,TGF
7、-1不仅对糖尿病并发症有最主要的调节作用，还是促进肾脏肥大及 ECM 堆积的关键因素。在糖尿病患者还是糖尿病模型动物中，都可检测到肾脏 TGF-1 基因表达及蛋白质分泌增加。促肾脏细胞肥大的机制为 TGF-1 的增加促 进了蛋白依赖激酶( cyclin-dependent kinase，CDK) 抑制剂 ( 如 p27kip1、p21 等) 的表达，结合并降低 CDK 复合体的活性，使系膜细胞周期停滞于 G1 期，导致肾脏肥大。,VEGF,细胞因子-VEGF,03,对血管通透性的影响: VEGF 可直接引起血浆外渗， 增强血管通透性，使蛋白滤过增多。 对肾脏肥大的作 用: VEGF 与系膜细胞表面的 VEGF 受体结合，活化细胞内丝裂 原活化蛋白激酶 ( mitogen activated protein kinase， MAPK) 信号转导途径，促进系膜细胞合成胶原，导致肾脏肥大。 对病理性新生血管的生成与维持: VEGF是选择性最强的血管内皮细胞促有丝分裂剂; 并可刺激内皮细胞 产生 NO，使其浓度程剂量依赖性增加，起到血管维持作用,肾小球硬化,肾脏细胞肥大 细胞外基质增多 使得对肾小球内微循环有重要作用的微动脉的流通受阻 对包括内皮细胞的组织供养减少 内皮细胞坏死，滤过屏障破坏,吴冠桦 2201150711 2016.12.02,谢谢大家,THANKS,