T细胞NHL治疗进展课件.ppt

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1、T细胞NHL治疗进展,1,外周T细胞淋巴瘤治疗进展,T细胞NHL治疗进展,2,前体T细胞淋巴瘤（Precursor T-cell neoplasm) 前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病 成熟（外周）T细胞淋巴瘤 白血病/播散型（Predominantly Leukemic/Disseminated） 结内型（ Predominantly Nodal） 结外型（Predominantly Extranodal）,T细胞淋巴瘤WHO 分类,Rudiger T, et al. Ann Oncol. 2002;13:140-149.,T细胞NHL治疗进展,3,T细胞前淋巴细胞白血病 T-cell prol

2、ymphocytic leukemia T细胞粒淋巴细胞白血病 T-cell granular lymphocytic leukemia NK细胞白血病 NK-cell leukemia 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+) Adult T-cell lymphoma/leukemia (ATL),白血病/播散型T细胞淋巴瘤,T细胞NHL治疗进展,4,血管免疫母T细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma （AITL） 外周T细胞淋巴瘤,非特异性 Peripheral T-cell lymphoma, unspecified （PTCL-u） 间变大细

3、胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL） T/null cell, primary systemic type,结内型T细胞淋巴瘤,T细胞NHL治疗进展,5,蕈样霉菌病/ Szary综合症 Mycosis fungoides/Szary syndrome(MF/SS) 间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型 Anaplastic large-cell lymphoma（ALCL）， T/null cell, primary cutaneous type 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 Extranodal NK/T-cell l

4、ymphoma, nasal type 肠病型T细胞淋巴瘤 Enteropathy-type T-cell lymphoma (ETCL) 肝脾T细胞淋巴瘤 Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma (HSTCL) 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SCPTCL),结外型T细胞淋巴瘤,T细胞NHL治疗进展,6,外周T细胞淋巴瘤概述,起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT) 流行病学 发病率低：约占所有淋巴瘤12% 明显地域特征：亚洲高发，欧美低 病因：

5、 不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关,T细胞NHL治疗进展,7,临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见 临床分期：多为/期病变，侵袭性临床过程 病理类型：一组异质性疾病 临床预后：不良，5y-OS约30%,概 述,T细胞NHL治疗进展,8,年龄：好发于老年人（50岁），ALCL除外 性别比例：男女 临床表现： 淋巴结肿大和B症状多见 结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、 鼻咽部、骨和神经系统,临床特点,T细胞NHL治疗进展,9,生存情况,Savage KJ, et al.Ann Oncol. 2004 Oct;15(10):1467-75,T细胞NHL治疗进展,10,成人T

6、细胞白血病/淋巴瘤 (ATL),病因：HTLV-1感染 患病年龄：中位55岁 临床表现：淋巴结肿大（72%） 皮肤病变（53%） 肝肿大（47%） 脾肿大（25%） 高钙血症（28%）,T细胞NHL治疗进展,11,ATL 亚 型,急性型 ：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大 预后最差，MST 6 月 淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变， 循环中异常的淋巴细胞少 ( 5%，MST 24月 冒烟型：MST 尚未取得,T细胞NHL治疗进展,12,ATL 分子遗传学改变,表达抗原：CD3、 CD4、 CD25和CD52 多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型 染色

7、体异常：1p, 1p22, 2q, 3q, 14q和 14q32异常，总生存较差 侵袭性病变：1q 和4q 更常见， 7q预后好 TCR基因重排和HLTV-1整合的证据,T细胞NHL治疗进展,13,ATL治疗,联合化疗：MST 8月 CHOP减瘤后使用抗核苷、 IFN-和口服VP16 IFN- 联合As2O3治疗,T细胞NHL治疗进展,14,全反式维甲酸ATRA IFN-叠氮胸苷：RR 70%-90%，MST 11-18月 新药治疗：denileukin diftitox 和阿仑单抗,ATL治疗,T细胞NHL治疗进展,15,血管免疫母T细胞淋巴瘤 (AITL),流行病学：占所有NHL的4%-6

8、% 患病年龄：中位64岁 临床表现 结内表现：广泛淋巴结肿大 全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿 高球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症 临床分期：多为III/IV期病变,T细胞NHL治疗进展,16,AITL 分子遗传学改变,表达抗原：CD10、广泛滤泡树突细胞表达CD21 CD3+,CD4+,CD5+,CD45+ 染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见 与预后关系： TCR 链基因和Ig基因重排预后较差 复杂的染色体组型与生存降低有关 受累的淋巴结均可检测到EBV基因组,T细胞NHL治疗进展,17,AITL 治疗,治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案 疗效和预后：C

9、R 50-70%，5年OS 10-30%，MST 3年 复发患者对免疫抑制剂有效： 低剂量MTX/强的松、环胞霉素、 嘌呤类似物、 denileukin diftitox,T细胞NHL治疗进展,18,AITL前瞻性非随机的多中心研究,T细胞NHL治疗进展,19,非特异性外周T细胞淋巴瘤 (PTCL-u),流行病学；占所有NHL的5%-7% 患病年龄：中位61岁 临床分期：I/II期 27%,III期12%,IV期 61% 不良预后特征： B症状、LDH、巨块（10cm)、PS1和结外病变 最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标,T细胞NHL治疗进展,20,PTCL-u 分子遗传

10、学改变,表达抗原：CD3、 CD4、 CD5、CD7、CD8 TCR基因重排(位点的重排最常见） 基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-catenin P53基因突变： 与治疗失败、OS和DFS降低有关,T细胞NHL治疗进展,21,PTCL-u 治疗,标准方案化疗，5年总生存30%-35% 核苷类似物： Pentostatin（RR 15%-100%） 氟达拉滨和克拉屈滨 （2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA) 吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤 RR 60%,T细胞NHL治疗进展,22,PTCL-u 治疗,Denileukin diftitox (

11、Ontak)： 白喉毒素/ IL-2基因重组融合蛋白 复发/难治PTCL-u，单药RR 40% Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗： 针对CD52人源化单克隆抗体 复治PTCL-u， RR 36%,T细胞NHL治疗进展,23,间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemic type,流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3% 临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结 间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志,T细胞NHL治疗进展,24,间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) T/null cell, primary systemi

12、c type,原发全身型中，ALK阳性占50%-60% 原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型 ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差,T细胞NHL治疗进展,25,根据ALK的原发全身型ALCL临床特征,T细胞NHL治疗进展,26,Survival of T-cell/null cell anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients by anaplastic lymphoma kinase (ALK) expression,Gascoyne RD, et al. Blood.1999;93(11)

13、:3913-3921.,T细胞NHL治疗进展,27,原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征,细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）,T细胞NHL治疗进展,28,ALCL 分子遗传学改变,表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原 TCR 基因重排,染色体易位，产生融合蛋白 其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达,T细胞NHL治疗进展,29,ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征,T细胞NHL治疗进展,30,NPM-ALK 融合基因的作用机制,NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体 NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生

14、恶性转化,T细胞NHL治疗进展,31,ALCL 治疗,儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞 淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗 成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗 首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT),T细胞NHL治疗进展,32,Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) compared with anaplastic large cell lymphoma (ALCL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBC).,Armitage JO, et

15、 al. Ann Oncol.2004;15(10):1447-1449.,T细胞NHL治疗进展,33,蕈样霉菌病/Szary综合症( MF/SS ),流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80% 病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关 患病年龄：中位55-60岁 病变部位：表皮真皮皮下组织,T细胞NHL治疗进展,34,MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期 Szary综合症：MF的白血病改变 Szary综合症典型特征： 弥漫性红皮病 广泛性淋巴结肿大 皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-),MF/SS 临 床 表 现,T细胞NHL治疗进展,35,

16、分子遗传学改变,表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+ CD2、CD3和CD5 TCR基因重排,T细胞NHL治疗进展,36,MF/SS 治疗及预后,局部化疗：激素，HN2，BCNU 早期病变或缓解症状，CR 50%-60% 光化学治疗：PUVA 长期治愈率15%-20% 皮肤全层电子束治疗（TSEBT ） 早期病变IA期 10y-RFS 33-52; IB期以上10y-RFS 16% 晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70% T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%,T细胞NHL治疗进展,37,MF/SS 治疗及预后,体外光分离置换：增强肿

17、瘤的免疫原性 红皮病（T4）：ORR 83%, CR 20% 难治MF/SS：ORR 73% 全身治疗：难治性MF 细胞毒药物、INF-、维甲酸类、融合毒素、单抗,T细胞NHL治疗进展,38,MF/SS 治疗及预后,细胞毒药物 单药治疗：CR30%，ORR 60%-70% 激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨 Pentostatin(脱氧助间霉素) 联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥 平均缓解期 16.5月 EPOCH方案 ORR 80%, CR 27%,T细胞NHL治疗进展,39,MF/SS 治疗及预后,INF-： 晚期难治ORR 45% , CR15% 早期初治ORR 80% 与化疗联合 ORR 4

18、0%-50% 维甲酸类: ORR 44%-68% Bexarotene早期病变vs.晚期病变 中位缓解期 15月 vs.5月 Denileukin diftitox(ONTAK)：ORR 37%,CR14% 中位缓解期 7月 Campath-1H,T细胞NHL治疗进展,40,结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型,流行病学：多流行于亚洲和中南美洲，西方少见 形态学：血管中心性浸润、血管破坏和坏死 病因：与EBV感染有关 患病年龄：中位43岁,T细胞NHL治疗进展,41,临床表现：通常结外病变和局限性I/II期 好发于鼻腔和鼻窦，很少累及眼眶/眼 结外病变：皮肤、软组织、胃肠道、睾丸、肾、上呼吸道、 病

19、理特征：血管破坏性增殖、侵袭性的临床过程 预后较差：5y-OS20%-35%,结外NK/T细胞淋巴瘤, 鼻型,T细胞NHL治疗进展,42,分子遗传学改变,表达抗原：NK细胞来源（ CD2+, CD56+, 胞浆CD3,EBV+) 细胞毒颗粒（粒酶B和TIA-1) TCR 基因重排：-基因重排最常见,T细胞NHL治疗进展,43,分子遗传学改变,染色体异常: del 6（q16-27)、del 13(q14-34)最常见 基因改变：P53过表达 K-ras突变 P14、P15、P16纯合性缺失 EBV（EBER-1RNA、LMP-1) 的证据,T细胞NHL治疗进展,44,综合治疗：含阿霉素化疗、受

20、累野放疗 局限期的患者：放疗，放疗化疗的疗效还未确证 放疗后疗效 RR85%、CR66%； 复发率：局部50%、全身25%,结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗,T细胞NHL治疗进展,45,结外 NK/T细胞淋巴瘤治疗,5y-OS：I/II期40%,全组 36%,T细胞NHL治疗进展,46,肠病型T细胞淋巴瘤 （ETCL）,流行病学：肠上皮内的T细胞淋巴瘤，占所有淋巴瘤1% 既往史：有麸质过敏史，也可表现为无腹腔疾病史 临床表现：老年男性，症状为腹痛、腹泻、体重下降 并发症：小肠穿孔、梗阻、胃肠道出血,T细胞NHL治疗进展,47,肠病型T细胞淋巴瘤 (ETCL),高危因素：腹腔病变血清学标志阳性抗麸朊

21、抗体阳性 HLA表型：DQA1*0501 DQB1*0201 DRB1*0304 预后不良：5y-OS20%； 5年DFS3% 部分原因是由于患者一般状况差,T细胞NHL治疗进展,48,ETCL分子遗传学改变,表达抗原：CD103（粘膜淋巴抗原）+,CD3+,CD7+, CD4，CD8 TCR 基因重排：基因重排常见 染色体异常： 9p21杂合性缺失 基因改变：P53过表达、EBV阳性的证据,T细胞NHL治疗进展,49,ETCL治疗,积极营养治疗：胃肠外或肠道营养 含阿霉素方案联合化疗 明确有腹腔疾病的患者，坚持无麸质饮食,T细胞NHL治疗进展,50,肝脾 T细胞淋巴瘤 (HSTCL),患病：

22、年轻男性，中位年龄35岁 临床表现：B症状、肝脾肿大、骨髓受累 外周血淋巴细胞增多、淋巴结肿大 预后：侵袭性的临床病程，MST 16月,T细胞NHL治疗进展,51,分子遗传学改变,表达抗原：CD3、CD7、CD56， CD4、CD5、CD8 TCR 基因重排:-基因或-基因 染色体异常: 7q,T细胞NHL治疗进展,52,HSTCL治疗,初治患者：多药联合化疗 复发患者：核苷类似物（Pentostatin）、嘌呤类似物 临床研究：单克隆抗体（阿仑单抗）治疗后干细胞移植,T细胞NHL治疗进展,53,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (SCPTCL),流行病学：最少见亚型 发病部位：皮下脂肪，未累及真皮和

23、表皮 临床表现：皮下紫红色结节和/或斑块 SCPTCL（型）：惰性的临床过程，较少并发全身性 血液吞噬细胞综合症,T细胞NHL治疗进展,54,分子遗传学改变：CD8，TIA（T细胞内抗原） 单克隆TCR基因重排和EBV阳性 治疗：联合化疗或局部放疗有效 预后：MST 2年（型5y-OS 80%） 原发皮肤T细胞淋巴瘤 型 vs. 型 MST 166月 vs. 15月,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 (SCPTCL),T细胞NHL治疗进展,55,皮肤 T细胞淋巴瘤 (CGD-TCL),更具侵袭性，先前曾作为SCPTCL的表型 临床表现：皮下病变，表皮、真皮、肌肉也可出现病变， 可并发血液吞噬细胞综合征

24、 分子遗传学改变：TCR基因重排,T细胞NHL治疗进展,56,CGD-TCL治疗及预后,积极治疗：采用局部治疗加全身治疗 局部治疗 类固醇、补骨脂素、放疗 全身治疗 INF-、INF- 、CHOP、放疗、HSCT 预后：皮下病变 MST 13月 表皮和真皮病变MST 29月,T细胞NHL治疗进展,57,外周T细胞淋巴瘤临床预后因素,T细胞NHL治疗进展,58,Overall survival of peripheral T-cell lymphoma, unspecified (PTCL-u) according to the International Prognostic Index,Lo

25、w risk: 0, 1 ; 5 y OS 59%; low-intermediate risk: 2 ; 5 y OS 46%; high-intermediate risk: 3 ; 5 y OS 40%; high-risk: 4,5 ; 5 y OS 18%; P .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479.,T细胞NHL治疗进展,59,Overall survival of PTCL-u according to proposed new prognostic index (age 60, performance st

26、atus 2, elevated LDH, bone marrow involvement),Group 1: 0 factors, 5 y OS 62%; Group 2: 1 factor, 5 y OS 53%; Group 3: 2 factors, 5 y OS 33%; Group 4: 3 or 4 factors, 5 y OS 18%; P .0001.,Gallamini A, et al. Blood.2004;103(7):2474-2479.,T细胞NHL治疗进展,60,外周T细胞淋巴瘤生物学预后因素,T细胞NHL治疗进展,61,细胞因子受体CXCR3（Th1) 和C

27、CR4(Th2)与T细胞淋巴瘤的预后相关,Clin Cancer Research. 2004;10:5494-5500,CXCR3+superior to CXCR3-,CCR4-superior to CCR4+,CCR4-superior to CCR4+ in the IPI 3-5,T细胞NHL治疗进展,62,外周T细胞淋巴瘤的治疗,CHOP类方案是外周T细胞淋巴瘤的一线化疗方案 含蒽环类药物治疗，5年OS 5年EFS 41% 33% 放疗作为局限期NK/T的一线治疗,T细胞NHL治疗进展,63,外周T细胞淋巴瘤的治疗,单药吉西他滨在皮肤T细胞淋巴瘤中的治疗价值,T细胞NHL治疗进展

28、,64,造血干细胞移植 (HSCT)的价值,确切的作用尚未确定 初始化疗未达CR，自体HSCT解救治疗可长期生存 首次CR后的ALCL，接受PBSCT长期生存率约90%,T细胞NHL治疗进展,65,HSCT 在复发性外周T细胞淋巴瘤中的价值,T细胞NHL治疗进展,66,HSCT 在外周T细胞淋巴瘤中的价值,*:6年的总生存,T细胞NHL治疗进展,67,治疗外周T细胞淋巴瘤的新药,基因治疗：腺病毒载体介导的野生型P53 核苷类似物；吉西他滨、AraG 蛋白激酶C调节药；UCN-01 和Bryostatin 组蛋白乙酰基转移酶抑制剂：Depsipeptide和 SAHA,T细胞NHL治疗进展,68,治疗外周T细胞淋巴瘤的新药,重组嵌合性免疫毒素： Denileukin diftitox(ONTAK) 抗CD30抗体嵌合假单胞菌外毒素 单克隆抗体： mAb A24针对HTLV-1感染的细胞的转铁蛋白受体 阿仑单抗（Alemtuzumab） 针对CD52的人源化单克隆抗体,T细胞NHL治疗进展,69,Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-77,T细胞NHL治疗进展,70,谢谢！,