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1、5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡),1,Neuroscience,第二章 神经细胞的生长、发育和损伤、修复及再生 （发育神经生物学）,第一节 神经元的生长、发育和死亡,Neuroscience,整个神经系统起源于外胚层，启动于中胚层。,一、神经系统的个体发生,5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡),3,5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡),4,原条：胚第3周初，胚盘尾端正中线的上胚层细胞增生，形成的一条纵行的细胞索。,脊索:原结深处的中胚层细胞增殖，并向头端增生迁移形成的细胞索。脊索向头端增长，原条相对缩短，最终消失。,Neuroscience,神经板
2、：脊索诱导其背侧的外胚层细胞增厚成板状，称神经板。,神经管的形成,神经板由单层柱状上皮构成，称为神经上皮。,Neuroscience,神经板沿中线下陷形成的沟，称神经沟。,神经沟两侧边缘隆起，称神经褶。,Neuroscience,两侧神经褶靠拢并愈合成管状，称神经管。是CNS的原基，分化为脑和脊髓等。,神经板外缘细胞迁移到神经管背侧形成细胞索，称神经嵴。是PNS的原基，分化为神经节、周围神经、神经胶质、肾上腺髓质细胞等。,5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡),8,神经褶愈合过程中，头尾两端各有一开口，称前、后神经孔。,前神经孔闭合脑泡 后神经孔闭合脊髓,Neuroscience,
3、基本保持三层结构,边缘层白质 成神经细胞的轴突 套层脊髓灰质 成神经细胞的细胞体 室管膜层 神经上皮层,两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚，称为侧板,神经管顶壁和底壁薄而窄,神经管的尾侧段分化、发育为脊髓,腹侧两基板灰质前角、侧角,背侧两翼板灰质后角,顶 板,底 板,Neuroscience,三个原始脑泡是脑的原基,前脑泡 中脑泡 菱脑泡,Neuroscience,二、神经系统的组织发生,Neuroscience,神经系统的形态发生的主要过程 ： 神经诱导(neural induction) 神经上皮细胞的增殖(proliferation) 细胞间的联系(connection)和
4、黏附(adhesion) 细胞的迁移(migration) 神经细胞的分化(differentiation) 细胞群体中特殊联系的建立 神经元之间的联系和细胞死亡 已建立联系的神经组织的功能发育,Neuroscience,神经系统发育过程中的三个特点： 中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上皮细胞(早期的神经管管壁及后来的室管膜层) 在发育过程中，由于细胞间的相互作用导致细胞及其突起的重新配布 发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用，其中细胞间的相互作用是起着关键作用的因素,Neuroscience,参与神经系统发生的主要因子： 神经诱导因子：骨形成蛋白（B
5、MP） 脊索信号因子（Shh） 神经发生基因：delta，notch，numb 神经营养因子：NGF，BDNF，PDGF，CNTF NT-3/4/5，FGF 细胞外基质（ECM） 神经黏附分子（CAM） noggin follistatin chordin,5发育神经生物学基础(21神经元的生长发育和死亡),15,神经元结构发展的三个主要阶段：细胞增殖 细胞迁移 细胞分化, 神经元的发生,Neuroscience,1、细胞增殖 (cell proliferation )： S期(合成DNA)，胞核靠近外侧膜处。 M期(有丝分裂)，胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界膜，再合成D
6、NA并重复其增殖周期。,室管膜层,边缘层,This mode of nerve cell division predomination in early development neuronal precursor,This mode predominates in later development neuronal precursor,The choreography of cell proliferation,S,M,G1,G2,神经元结构发展的三个主要阶段：细胞增殖 细胞迁移 细胞分化,神经元的发生,Neuroscience,1、细胞增殖 (cell proliferation )：
7、S期(合成DNA)，胞核靠近外侧膜处。 M期(有丝分裂)，胞核移到靠近管腔的位置，分裂产生的子细胞又移行至外界膜，再合成DNA并重复其增殖周期。,分裂后子细胞(daughter cell)的命运取决定很多因素，其中非常重要的是基因表达(gene expression)的差异性，而基因表达的调控取决于转录因子（transcription factors）的类型。,2、细胞迁移（cell migration)：由靠近脑室的发源地出发，新发育成的神经元向神经管外周迁移，然后定位于不同的层次,Neuroscience,神经管闭合后，部分子细胞从管壁顺着放射状胶质细胞（radial glial cell
8、s）发出的纤维移行，穿过合成DNA的神经上皮细胞到达靠近外界膜下面，这些称为成神经细胞(neuroblast)，他们开始伸出突起，成为树突和轴突的前身。放射状胶质细胞在引导neuron迁徙过程中起着决定性作用。,放射状 胶质细胞,迁移神经元,Neuroscience,神经管神经上皮显示一种空间梯度的增殖活性， 神经元的产生呈现一种“内外”（inside-out）层状结构：较早分化的神经元位于皮层的深部，而新近分化的神经元位于皮层的表层。故不论皮层的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化。,在多层结构的脑皮质区域，较大的神经元先迁移，并形成最内层，顺序向外的层次，由较小的神经元，通过
9、先前已形成的层次迁移，并形成在其外的新的层次。,Inside-out development of cortex,Neuroscience,3、细胞分化(Neuron differentiation): 由一个neuroblast转变成具有neuron特性的多步骤过程，不仅包括形态上的改变（细胞从圆形或卵圆形到有突起，轴突的发生在前，树突的发生在后），更重要的是其内在的变化。,神经元形成递质的性质受其接触的靶器官所分泌的物质的调控。, 神经联系的发生,Neuroscience,通路形成的三个阶段: 通路选择(pathway selection) 目标选择(target selection) 地
10、点选择(address selection),Neuroscience,细胞骨架：微管、微丝、中间丝 微管蛋白(tubulin)运输 肌动蛋白(actin)、肌球蛋白(myosin)伸缩、转向,1、轴突生长,在神经元发育的过程中，轴突沿着特定的路线生长、延长，并伸向将与它发生突触联系的靶细胞。轴突是靠识别行进道路上的导向分子朝向其正确方向行进的。,Neuroscience,生长锥( growth cone)：神经突发育和再生时轴突末端膨大呈扇形的结构。,通过阿米巴样运动引导轴突延伸，有利于轴突的生长、途径的选择、对靶细胞的识别。,Neuroscience,介导轴突生长的机制 轴突生长受到细胞外
11、基质(extracellular matrix, ECM)、细胞粘连分子(cell adhesion molecule, CAM)及其周围的可溶性物质如生长因子和靶细胞释放的可溶性物质的影响，这些物质可增强和吸引或抑制和排斥生长锥的生长。,集束化(fasciculation): 轴突沿着ECM上分子行进，最后生长在一起形成束状结构。,Neuroscience,树突晚于轴突长出 轴突从支配的靶区中逆行运输一些化学信息(如NTF等) 到神经元胞体，启动树突的生长 树突发育早期，会出现过多生长和分支，后来通过“修剪”过程，把与功能不相适应的树突分支“修剪”，保留其基本分支 树突发育的时空规律：胞体大
12、、轴突长的神经元树突发育起始时间早于胞体小、轴突短的神经元树突,2、树突的生长发育,3、突触的形成（Synapse Formation）,Neuroscience,突触形成的影响因素： 突触后成分与突触前成分相互作用的结果Ca2+ 发挥重要作用 蛋白聚集素(agrin)在突触形成过程中发挥正性调节的作用,当生长锥接触到相应target后即形成了突触，在发育过程中，突触后成分发育在前，突触前成分发育在后。,4、突触的消退（Elimination of Synapses）,Neuroscience,程序性突触形成Programmed synapse formation 突触形成的启动是按照一个明确
13、不变的程序发生的。突触是突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用的突触迅速消失。,4、突触的消退（Elimination of Synapses）,Neuroscience,程序性突触形成Programmed synapse formation 突触形成的启动是按照一个明确不变的程序发生的。突触是突然出现，随后迅速增多，并形成过量的突触，最后多余无用的突触迅速消失。 在CNS发育期间，突触的消退被认为是一种消除错误结构的机制，有利于neuron之间相互作用及其功能发挥的有效性考虑，消除一些与功能不相适应的synapse，确定最后有用的结构是很必要的。通过neuron之间的相互作用
14、, 选择性促进neuron之间可以共存和依赖的结构发育，这样可以使得CNS的功能和该动物的生存环境更加匹配。,5、活动依赖的突触重派 Activity Dependent Synapse Rearrangement,Neuroscience,突触重派是神经活动及突触传递的结果。 神经活动是驱动皮质内神经环路发育的重要因素，同时也是突触联系通路三个阶段中address selection中的最后步骤。,Neuroscience,Neuroscience,神经元联系最终模式的建立与下列的五个过程有关 轴突的长出，选择合适的途径到达正确的靶细胞 树突的长出，并形成特定的树突形态 轴突选择特定的靶细胞
15、 除去不正确的和多余的突触和轴突及树突的分枝，并剔除错配的神经元 突触联系最终模式的功能性改造,Neuroscience,大脑皮层神经元之间的联系由两个基本不同的发育程序即分子线索和神经活动获得。 分子线索控制神经元的身份，引导轴突从特定周围区投射到靶区并激发突触联系的形成。 然而突触接触一旦形成，他们的继续发育与成熟则主要取决于突触前后成分之间的协调的神经活动。,三、神经元的程序性死亡(programmed cell death, PCD),Neuroscience,PCD多是指发育过程中自然出现的或生理性的细胞死亡； 凋亡（apoptosis）多是指由各种外源性因素诱导的或病理情况下（如脑缺血、脑损伤）的细胞死亡； 细胞坏死（necrosis）多发生在突然及严重损伤的情况下，如感染、严重缺血等，其形态学特征与PCD和apoptosis不同。,