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1、1,临床药代动力学及其临床试验的设计和实施,江 骥 北京协和医院临床药理中心 010-65296573 ,2,临床药代动力学 Clinical Pharmacokinetics , PK 定义：是一门用时间函数来定量描述药物在体内的吸收、分布，代谢和排泄的学科。 ABSORPTION, DISTRIBUTION, METABOLISM, ELIMINATION ADME,3,Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion,4,PK/PD Pharmacokinetics / Pharmacodynamics,药物,机体,PD,PK,5,PK的基本假设：
2、 药物的药效或毒性是与该药物在机体内作用部位的浓度相关的， 通常药物在体循环（血）中的浓度与作用部位的浓度是相关的。,6,意义： 用于新药设计与评价（包括生物等效性）； 改进剂型 设计合理的给药方案（剂量和给药频度）， 以提高治疗的有效性与安全性； 估价药物相互作用 量体裁衣式个体化治疗 桥接研究 &中药现代化,7,Reason for Failure,Incidence,Pharmacokinetics,40 %,Lack of Efficacy,30 %,Animal Toxicity,11 %,Adverse Effects in Man,10 %,Commercial Reasons,
3、5 %,Miscellaneous,4 %,PMA/FDA Preclinical Meeting May 21, 1991,MRL Incidence,1992-2001*,18 %,14 %,36 %,7 %,12 %,13 %,* n= 56,Reasons why Compounds Fail in Development,8,体外PK/PD,动物PK/PD,动物试验,I 期,II 期,III 期,正常人体PK 剂量递增,安全评价,临床前试验,患者的变异,剂量（浓度）/效应的评价 剂量选择,在广泛疗效评价的基础上进行群体PK/PD研究,特殊人群的PK/PD,上市后检测,人 体 试 验,
4、9,药代动力学研究方法、 药效动力学研究方法、 临床研究方法、 体外研究方法。,生物等效性试验 （BE） generic_drug.ppt,10,假设：同一受试者、相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，从而产生相同的疗效，便可以用药代数据作为终点指标来代替治疗结果终点来建立等效性，即生物等效性。,PK & BE,11,在临床试验不同阶段的PK （为了药物使用的有效性和安全性） I期: 决定给药方案,用法,用量,给药间隔， 验证速释,缓释,控释特征.饮食的影 响，药物与代谢产物 II期/III期: 肝肾功能不全，特殊人群，病人，老人等等，种族,对药物的相互作用（药酶的干扰
5、）,12,药代动力学试验设计： 目的明确 定量分析的方法学 （Validation） 设计合理：PK参数能满足评价的要求 对试验结果的综合、合理的分析和评价 不能仅以满足申报资料的基本要求为目的,13,药代动力学研究的过程,血药浓度分析,药代参数的计算,药代动力学模型确定,总结,CTP, EC 等,SOPs QC/QA Analytical skill etc,14,给药途径：,1静脉注射给药 2 静脉内恒速给药 3血管外给药 给药途径的不同，药/时曲线的形态也不同。,15,药代试验中的注意事项：1 住院条件：病房、饮食、 食物习惯、饮料、其他药物, 依从性 2 环境 : 活动和卧床,情绪，心
6、理， 紧张,出汗,呕吐,腹泻 3 不良反应： 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应,16,药时曲线及药物浓度作用关系,Conc.,Cmax,tmax,作用强度,作用浓度范围,有效浓度,Time,持续作用时间,中毒浓度,AUC,17,AUCarea under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积 Tmaxtime after dosing at which maximum plasma concentration is reached 给药后达到最大血药浓度的时间 Cmaxmaximum plasma concentration attained 一次给药
7、后最高血药浓度 Csssteady state concentration 稳态血药浓度,药代动力学参数的生物学意义,18,t1/2biological half-life 生物半衰期 Vdapparent volume of distribution 表观分布容积 CLtotal body clearance of drug 药物的总体清除率 Fbioavailability 生物利用度 zelimination rate constant of drug 药物的消除速率常数(Kel),药代动力学参数的生物学意义,F=AUC(oral)/AUC(iv)x100%,19,生物半衰期 C=C0e
8、-ket Ln(C/C0)=-ket 当C=(1/2)C0 时， t1/2=0.693/Kelc,药代动力学参数的生物学意义,20,药代动力学参数的生物学意义,表观分布体积（ Vd ) A(体内药量)= Vd x C(药物浓度) Vd=D (mg/kg) / C0 (mg/kg) Vd=D (mg/kg) /AUC x Kel (mg/kg) D=给药剂量 Vd =平衡时药物在体内的量 /血浆中药物的浓度,21,表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份结合
9、，导致分布容积数倍于机体的总液体量。,某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中，99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C 分布体积位为100L，比实际上的体积大了100倍。,表观分布容积,22,药代动力学参数的生物学意义,清除率 定义：单位时间内药物被从中消除的体液的容积，或单位时间内从体内清除的Vd的部分。 计算：CL=D / AUC, CL=f x D / AUC AUC=D / Vd x Kel CL= Vd x Kel=0.693 x Vd / t1/2,23,药物的吸收：Ka, AUC, Cmax, Tmax, B
10、ioavailability AUC 反映吸收程度 Ka反映吸收速度 药物的分布：Vd, Vss(稳态分布体积，根据TBW计算为 42L，大于此值表示该药物的血管外分布） 药物的代谢：Ke， Tmax, Cmax 药物的排泄：T1/2，Ke，CL （肝中血浆流量为50L/hr， CL 大于此值表示药物可能有其它代谢途径） 尿中药物的排泄： CLr （肌酐清除率80 ml/min)过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时，过小者,提示经代谢消除为主,肝功不全时慎用，该药易出现药物相互干扰,联用时应注意!, 必要时，临床用药时应注意剂量调整。,24,药代动力学参数的计算, WinNonlin 药代动力
11、学参数计算软件 3P87/97 药代动力学参数计算软件 Topfit NOMEN, 其它 注意软件使用的合法性,25,房室模型：(Compartment) 非房室模型：(None compartment) 统计矩 （Statistical moment）,药代动力学模型,26,房室模型： 描述某种药物的PK 特性最常见的方法是将人体看成是由1数个房室(Compartment)组成。通常这些房室并没有什么生理或解剖学的意义，只代表PK的几个药物“储存库”，只要摄取或消除的速率常数相似均可归在同一房室内。房室的成份取决于器官的血流量，膜的通透性以及组织对药物的亲和性。如果药物仅在各房室之间运转，并
12、不被代谢或排泄，称为“封闭系统”，如果药物可从机体不可逆地被排泄或转运，称为“开放系统”。“开放系统”适用于绝大多数药物的体内PK过程。 一室模型，二室模型，三室模型,27,房室模型,28,ka-吸收速率常数 ke, k10-消除速率常数k12-1室到2室的k k21-2室到1室的kVd-表观分布容积 V1-1室的分布容积,k10,k21,k12,V1,V2,二室模型,ka,29,房室模型与PK参数 血样 静注: 零时血浓(C0) Ke T1/2 Vd Cl AUC 非静注: Cmax Tmax Ka Ke T1/2 Vd Cl AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2 T1/2 尿样 排
13、出累加曲线,尿排总量,尿排率,30,非房室模型：(None compartment) 非房室模型分析不需要预先设定药物或其代谢物属于何种房室模型。 不受房室数的限制,客观性强,信息量少 该方法在药代动力学分析中普遍使用。,31,统计矩 （Statistical moment） 血药浓度的时程曲线通常可看成是一种统计分布曲线，不论何种给药途径，其中开始三个统计矩（零阶至二阶），可定义为：,式中MRT为药物在体内的平均驻留时间（mean residence time）, VRT 为平均驻留时间的方差(variance of mean residence time)。,32,临床给药方案的制定(治疗
14、窗）(1) 根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量 (2) 根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行 (3) 根据不良反应的种类,确定临床研究时重点 观察的项目和检测频率(4) 根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除 标准,对肝,肾,心,血尿常规等功能情况的。,33,药物剂量吸收部位的量+机体内的量+排泄的量+体内的代谢物量+排泄的代谢物量,药物在机体内的变化率吸收率+排出率,药物吸收和处置的基本模型,34,药代动力学过程,一级动力学过程或线性过程 零级动力学过程或非线性过程 Michaelis-Mentens 饱和动力学过程,35,一级或线性药代动力学： 药物浓度
15、的变化速率与药物浓度成比例，决大多数药物的摄取、分布（扩散、渗透）即消除均可用此来描述。 特点： 1. T1/2与剂量无关 2. 排泄的代谢产物与剂量无关 3. 在一次给药情况下，AUC与剂量成正比 4. 在一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比 5. 在一次给药后，时间从T=0到T=无穷大，尿排泄量随血浆AUC的变化而 变化。 6. 在剂量较宽的范围内，平均稳态血浓度与剂量成正比。 7. 在两次剂量间隔内，当达到稳态以及给药间隔相同时，在尿中得到原型 药物含量随剂量和平均稳态血浆浓度而改变。 8.如果按照相同时间间隔给予相同剂量的药物，则达到稳态浓度的某一百 分率所需的给药次数取决于药物的T1
16、/2以及吸收和排泄速率。 9.Css与T1/2 成正比，与体重成反比。 10.无论是否采用负荷剂量（priming dose，loading dose）达到Css的值是相 同的，但采用后者，可加速达到稳态的时间。,36,零级动力学过程或非线性过程 药物在体内的消除速率不与药物浓度成比例，药物的转运速率在任何时间都是恒定的，与浓度无关。这种速率过程称之为零级速率过程。 dC/dt= -K, C=C0-K x t,药代动力学过程,0级：不管有多少药物，每单位时间内只排出固定的量 一级：不管有多少药物，每隔一定时间就排出一半,37,零级动力学过程或非线性过程 特点： 1.t1/2随剂量增加而增加 2
17、.AUC与药物的吸收量不成比例关系 3.药物的排泄受药物的剂量和剂型的影响 4.可能存在其他药物对酶活力限制速率过程的竞争性抑制作用 5.在维持治疗时，维持剂量稍有增加就可能引起稳态浓度的很大变化，有时可增加几倍,药代动力学过程,38,人体药物代谢动力学总结PK主要参数 血样 静注者:零时血药浓度(C0),V,Cl 非静注者:Cmax,Tmax,T1/2,Ke,Ka,Vd,Cl,AUC 符合二房室模型者,还应报告 T1/2,T1/2 尿样 24h(48h)内尿中原型药物排出累加曲线, 尿排总量及占给药总量的百分率(尿排率) 药代动力学特性：线性或非线性动力学 线性 T1/2基本相同,AUC C
18、max 与剂量呈正比 非线性 大剂量时, T1/2明显延长 AUC Cmax 与剂量呈超比例增加,39,口服给予试验药物XXX以后血浆中XXX的药/时曲线,40,药时曲线及药物浓度作用关系,41,治疗失败,治疗失败,治疗成功,42,目的： 使血药浓度保持在有效浓度以上，毒性浓度以下。,43,首次剂量是维持剂量的1-3倍,给药间隔等于T1/2,44,试验成本的考虑： 试验本身的成本： 药物、仪器设备、水电、人员、受试者补偿、管理 由于技术和管理的缺陷造成的其他成本：试验设计不合理，分析方法不过关，管理不健全,试验周期的延长，费用的增加，信誉的损失，,45,速释和常释制剂 开放、随机、交叉、单剂、
19、两周期试验设计 缓释释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计,生物等效性临床试验的设计,46,可能出现的其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行 多周期试验设计。 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平 行试验设计。,生物等效性临床试验的设计,47,受试者的数目 SDA指导原则：18-24例 根据统计学的把握度进行计算,生物等效性临床试验的设计,48,如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究。 在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。,生物等效性
20、临床试验的设计,49,如何确定标准参比药物？ 原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。 以市场上公认的主导产品为标准参比药物。 国内没有国外市场上公认的主导产品作为标准参比药物时怎么办？,生物等效性临床试验的设计,50,入选标准： 男性健康受试者，1840 周岁。 体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（1925）内。 签署知情同意书.,生物等效性临床试验的设计,51,剔除标准： 通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方
21、药或非处 方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位285ml啤酒或25ml烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内 献血或血液成分者。 血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝 炎，不论是急性或慢性者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。,生物等效性临床试验的设计,52,为什么受试者尽量选择男性？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。,生物等效性临床试验
22、的设计,53,为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。 单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组受试者？ 取决于试验药物的半衰期，即试验周期的长短。,生物等效性临床试验的设计,54,药代动力学试验的类别,药代动力学试验的归类：I期临床试验 有些II期临床试验和改变给药途径的新药需要做药代动力学试验 桥接试验,55,线性药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计,药代动力学临床试验的设计,56,稳态药代动力学研究 开放、随机
23、、平行、多剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计,药代动力学临床试验的设计,57,药代动力学临床试验的设计,食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计,58,药代动力学临床试验的设计,特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑 肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学 老年受试者的药代动力学 儿童受试者的药代动力学,59,药代动力学临床试验的设计,进行PK/PD Link研究的先决条件 考虑法规是否有要求 是否有合适的PD评价指标 特殊的软件,60,受试者的数目 SDA指导原则：至少8例 不需要根
24、据统计学的把握度进行计算,药代动力学临床试验的设计,61,受试者的性别 SDA指导原则：男女各半 线性药代动力学研究中尽量使用男性,药代动力学临床试验的设计,62,受试者的入选剔除标准 根据SDA指导原则 因试验方案而异，例如Sildenafil 和FN-126,药代动力学临床试验的设计,63,取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） SDA指导原则：至少9个点 避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点 取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至Cmax的1/10-1/20。,药代动力学临床试验的设计,64,拉丁方设计,存在：ABC, BCA,CAB 缺少：CBA, ACB, BAC 试验设计不是很均衡。,Day 1,Day 8,Day 15,Group 1,A,B,C,Group 2,B,C,A,Group 3,C,A,B,65,Day 1,Day 8,Day 15,Group 1,A,B,C,Group 2,B,C,A,Group 3,C,A,B,Group 4,C,A,B,Group 5,B,C,A,Group 6,A,B,C,双拉丁方设计,仍然12位受试者。分为6组，每组2人。 试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试验周期的影响。,