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1、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在神经系统中的研究进展泸州医学院2005年第28卷第2期JournalofI.AJzhouMedicalCollegeVo1.28No.22005189胶质纤维酸性蛋白(GFAP)在神经系统中的研究进展邓莉综述,袁琼兰审校(泸州医学院神经生物研究室,四川泸州646000)中图分类号Q512.6文献标识码A文章编号10002669(2005)1018904近年来,对神经生化标志物的研究已引起许多研究者的注意,寻找一种可靠的,非侵入性的,能反映中枢神经系统损害范围及预后生化标志物是众多研究者的共同心愿.通过对血和脑脊液(CSF)的研究,目前发现一些生化标志物可以用来判断
2、神经系统的损害范围和预测预后,并发现一些生化标志物在早期优于CT以及MRI等影像学检查,它们主要包括一些蛋白质,酶,神经递质,细胞因子和神经肽.本文就蛋白质标记物中的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的研究现状作一些综述.胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是一种分子量为5052KDa的酸性蛋白,属细胞骨骼蛋白,是星形细胞的标志蛋白,在星形细胞中有丰富的,唯一的表达.在缺血损伤时,刺激成熟星形细胞合成GFAP.GFAP主要用于标记损伤后胶质活动.在正常情况下GFAP受星形胶质细胞的动力调节.损伤后增生的GFAP阳性星形胶质细胞能促进星形胶质细胞有丝分裂,使原始祖细胞分化到成熟的星形胶质细胞.各种中枢神经系统
3、损伤均可引起星形胶质细胞反应L2J.星形胶质细胞反应的标志是细胞数增加,细胞体肥大,星形胶质细胞分支增多,并且GFAP的表达增强.因此GFAP可以作为中枢神经系统损伤范围及预后的生化标志物.而且在神经胶质瘤中的表达也出现异常,因此也可作为特异性标志物.并可反映神经胶质瘤的恶性程度.1人胎儿中枢神经系统GFAP阳性星形胶质细胞发育的时间,部位及其顺序和意义邓晓林等实验结果显示:人胎CaNS发育过程中,GFAP阳性星形胶质细胞出现时间具有如下顺序特征:由低级中枢到高级中枢:在第12周人胎的颈段脊髓已能见到较多的GFAP阳性细胞,而在此期大脑原基皮质,侧脑室室管膜及室管膜下区GFAP染色均为阴性.在
4、整个端脑发育顺序上,GFAP阳性细胞首先见于进化过程中出现较早的脑区,如纹状体和海马,最后出现于大脑皮质.在25周的颈段脊髓,脑干各部分,GFAP阳性细胞的密度和染色强度已接近出生时的水平,而此时大脑皮质GFAP阳性细胞密度仍远低于出生时期.由室周区和脑,脊髓周边部向实质:以室管膜区,室管膜下区以及脑,脊髓周边部先出现,且这些部位的阳性反应最强.同一部位的同一水平面发育不均匀:在人胎12周颈段脊髓首先观察到出现于背腹中线两侧及中央管周围.作者简介:邓莉(1976一),女,硕士生.在脑干实质先见于背腹中线,橄榄核以及脑神经的脑内段,与Weidenheim在猴胚胎所作的观察相似.2GFAP及其基因
5、功能状态与胶质细胞分化的关系2.1GFAP基因定位,GFAP的分布和功能目前已从人类GFAPcDNA克隆的核苷酸序列推导得出GFAP得氨基酸序列.Brenner(1990)等及BongramRudloff等(1991)已将小鼠和人的GFAP全长基因克隆并测序.现已确定人类GFAP基因位于17号染色体(17q21),与一些肿瘤相关基因nm23,erbB一2相邻,与NF!,整合蛋白(inten)I34,P53,生长激素一1和金属蛋白酶组织抑制物(肿)一2基因同在17号染色体上.GFAP基因转录产物为3.8kbmRNA.蛋白产物为相对分子质量50000的中间丝结构蛋白.GFAP在人脑胚胎发育中最早出
6、现于第8周,随着胚胎发育而表达于星形细胞中,在室管膜细胞,伸长细胞(tanyeyte)等胶质细胞也有分布.几乎所有类型的脑损伤后反应性星形细胞中GFAP的表达都增强;在胶质化瘢痕中含量最丰富.中枢神经系统发生代谢性,变性性疾病时.GFAP的表达也发生异常.GFAP可与其它类型的中间丝蛋白共同表达于同一细胞中.包括GFAP与波形蛋白,细胞角蛋白,结蛋白和巢素(峭.til1).GFAP型中间丝在维持星形细胞形态和功能上都有作用:它在细胞核和细胞膜之间形成连接,参与细胞内细胞骨架重组,细胞粘附,维持脑内髓鞘形成和神经元的结构以及作为细胞信号转导通路等.GFAP可能还为一些能识别关键性底物的激酶提供引
7、入位点(dockingsites).这些底物能使GFAP与微丝,整合蛋白受体及细胞外基质形成一个动力学统一体J.2.2胶质细胞的分化与GFAP基因表达的调控机制胶质细胞的分化,功能和表型特征的出现与细胞信号转导有密切关系,并受多种生长因子及其受体的调控.如需要白血病抑制因子受体(1eukemiainhibitoryfactorreceptor)介导的信号转导.睫状神经营养因子(ciliaryneurotrophicfactor,nF)在控制和诱导中枢神经系统多能干细胞(multipotentsterncel1)向星形细胞分化的过程中起关键作用,骨形态发生蛋白在这一过程中也有重要作用,但二者作用
8、途径不同.前者使信号转导物和转录激活物(sis.a1trlsducerandactivatorofwa,iptiOil,STAT)蛋白激活J.上述分化机制均与GFAP有密切关系.Kahn等发现,CNTF能诱导少突胶质祖细胞(oligodendroglialprogenitorcel1)中Statla/1:91一过性转位到细胞核,通过激活JAK/Stat信号转导,引起GFAP启动子激活,190泸州医学院2005年第28卷第2期JournalofLilzhouMedical(:allegeVo1.28No.22005使GFAPmRNA和GFAP蛋白表达上调.采用上游5端1.9l【b的大鼠GFAP启
9、动子进行转染实验显示,CNTF处理1小时以内就可激活GFAP启动子的转录,并发现在GFAP启动子内存在2个区域(远侧端一1857一1546bp和近侧端一384一106bp),它们在CNTF诱导的GFAP启动子激活中起重要作用.这两区域有多个涉及白细胞介索一6家族对GFAP或其他基因调控的cis元件.近年还发现,GFAP上存在cde2和Ca2一钙调素依赖性激酶作用的磷酸化位点.在C存在的条件下,谷氨酰胺可促进GFAP的磷酸化.光化学刺激,脑老龄化时均可使GFAP的表达上调.周期素依赖性激酶(CD)与GFAP型中间丝之间亦存在相互作用.这些现象的详尽机制与意义都值得我们深入研究.2.3GFAP表达
10、与基因甲基化状态的关系及其意义GFAP表达与GFAP基因甲基化程度密切相关.已有研究显示.绝大多数的胶质瘤细胞系中GFAP低表达并非是该基因出现重排或缺失,而是呈现高甲基化(hypermethylation)状态.这种甲基化发生于GFAP启动子内cpG岛的一个2kb片段,使GFAP转录失活,从而证明甲基化介导的GFAP转录抑制可能是恶性胶质瘤细胞GFAP表达降低的重要机制.Condorelli等比较研究了表达GFAP的细胞与不表达GFAP的细胞中GFAP启动子甲基化状态发现,表达GFAP的正常脑胶质细胞和胶质瘤细胞中GFAP启动子高度保守区的一簇CG位点5侧区均存在神经特异性甲基化状态.进一步
11、对胶质祖细胞系中GFAP基因转录活性的研究结果显示,在GFAP基因转录活性被激活之前先发生上述侧区1176位点的去甲基化.胶质细胞的这种低甲基化状态在维持染色质构象及其与胶质细胞内一些特异性调节因子间的相互作用中起重要作用.人类约60%基因的启动子内存在cpG岛的二核苷酸.正常情况下转录活跃的基因中这些CpG岛都是缺乏甲基化的,而肿瘤中常有CpG岛异常甲基化,且导致抑癌基因和相关基因的结构异常和失活.3胶质纤维酸性蛋白【GFAP)在各种神经病学中的意义3.1胶质瘤中GFAP基因表达规律及其在诱导分化中的意义1)GFAP在星形细胞肿瘤中的表达规律:GFAP一直被视为星形细胞及其肿瘤的特异性标记物
12、,在诊断和鉴别诊断上具有重要价值.GFAP可与波形蛋白共同表达于星形细胞肿瘤中,前者与分化程度呈正相关,后者与分化程度呈负相关.二者的表达水平也有助于分析胶质瘤的预后情况.目前国内外研究者也常将GFAP表达水平做为胶质瘤诱导分化的最可靠指标I9J.值得注意的是,在恶性胶质瘤细胞的体外培养过程中易丧失或降低GFAP的表达,同时波形蛋白表达增强.此外还可出现胚胎发育时期的物质脑脂肪酸结合蛋白(brainfattyacidbindingprotein).2)GFAP基因在胶质瘤诱导分化机制中的意义:一些研究表明,改变GFAP基因及其表达状态对星形细胞及其来源的肿瘤的生物学特性有重要影响.当把小鼠GF
13、AP基因敲除后,GFAP阴性的星形细胞高表达nestin,后者是祖细胞的标志物.这种细胞的中间丝形成减少,生长时的细胞饱和密度增高,提示GFAP表达的丧失能使细胞呈现恶性表型,并使胶质瘤进展更迅速J.采用反义GFAPeDNA转染GFAP阳性的星形细胞肿瘤瘤细胞,可使细胞缺乏长突起,呈现扁平的上皮样细胞形态;细胞增殖活性增高,并能增强瘤细胞的侵袭性和转移能力.相反,通过上调GFAP基因的表达可以促进胶质瘤分化,降低恶性程度.例如近来研究发现,提高细胞cAMP水平可促进GFAP基因的表达,诱导恶性胶质瘤的分化和瘤细胞的凋亡.这一现象已用于诱导分化治疗.有作者指出,通过上调cAMP一蛋白激酶A(PK
14、A)增加GFAP表达可能会成为治疗恶性胶质瘤的一个靶点”.Toda等”用GFAPeDNA转染大鼠胶质瘤细胞系C6后,细胞生长受抑,GFAP表达增多,并呈现分化形态,认为GFAP基因具有肿瘤抑制物作用.Sadatomo等”采用脂质体将GFAP基因转染至不表达GFAP的髓母细胞瘤瘤细胞中也取得同样结果,而且瘤细胞对抗癌药物的敏感性提高,并提出这是一种新的治疗途径.此外,某些细胞周期负调控基因也可通过GFAP基因而诱导分化,如P21WAF1/CIP1基因转染可促进GFAP基因的表达,从而使瘤细胞进入终末分化状态”.3.2脊髓损伤后及胚胎脊髓移植胶质纤维酸性蛋白的变化及意义1)张强等”实验结果表明,胚
15、胎脊髓移植后7d,大鼠损伤脊髓GFAP免疫反应和GFAPmRNA蛋白表达均明显升高,持续在高水平达28d.而单纯脊髓损伤组GFAP免疫反应和GFAPmRNA蛋白表达伤后14d即明显下降,伤后28d已基本恢复至伤后1d的水平.改良Tartov评分和斜板试验也出现了相同的变化趋势.因此,研究表明:脊髓损伤后应用胚胎脊髓移植能使损伤区周围脊髓GFAP免疫反应和GFAPmRNA蛋白高表达,并能促进大鼠后肢功能的恢复.在本实验过程中也观察到胚胎脊髓移植组在移植物和宿主脊髓交界区,GFAP免疫反应和GFAPmRNA蛋白表达明显降低,瘢痕组织较少.而在单纯脊髓损伤组,脊髓损伤交界区GFAP免疫反应和GFAP
16、mRNA蛋白表达明显增高,瘢痕组织较多.说明胚胎脊髓组织移植后通过调节星形以及其他胶质细胞反应,不仅可以减少瘢痕组织的形成,而且可以促进大鼠脊髓功能的恢复.2)睫状神经营养因子对脊髓损伤后GFAP的表达的影响睫状神经营养因(ciliaryneurotrophicfactor,CNTF)为25X10U的多肽,存在于中枢神经系统的星形胶质细胞和周围神经系统的雪旺氏细胞,在神经系统分布不均,在嗅球,视神经和脑干较丰富.张强等”的实验结果表明:损伤后7d灭活CNTF组和CNTF组MEP两组比较无明显变化,损伤后14d,28d脊髓损伤的神经修复重建部分功能恢复,CNTF组MEP潜峰时与灭活CNTF组比较
17、明显缩短.因此推测CNTF主要保护脊髓运动神经元,促进脊髓运动功能的恢复.另外.CNTF可能对脊髓感觉神经功能恢复的作用不大.应用CNTF后7d,大鼠损伤的脊髓GFAP免疫反应和GFAPmRNA蛋白表达明显升高,持续在高水平达28d.而灭活CNTF组GFAPmRNA伤后14d即明显下降,损伤后28d已基本恢复到损伤后1d的水平.Tarlov评分和斜板试验也出现了相同的变化趋势,因此,表明脊髓损伤后应用CNTF治疗能使损伤脊髓GFAP免疫反应和GFAPmRNA蛋白高表达,并能促进大鼠功能的恢复.CNTF可使GFAP上调,然而这种骨架蛋白在促进胶质增生的同时也导致了胶质瘢痕的形成,因此如何更好地应
18、用CNTF减少胶质瘢痕的形成还有待进一步研第2期邓莉等:胶质纤维酸性蛋白(GFAP)在神经系统中的研究进展191究.3.3胶质纤维酸性蛋白在脑梗塞中的作用胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是脑间质纤维的主要亚单位,星形胶质细胞的主要成分,在活性星形胶质细胞中GFAP的表达相对较多,可作为星形胶质细胞的特异性标记物.国内外许多实验研究表明,星形细胞在脑梗塞中具有重要的作用,其代谢特性表现为可在脑梗塞早期吞噬细胞外有害的神经介质,以维持脑内环境的稳定.星形细胞功能下降,可引起脑内环境紊乱,最终造成神经细胞死亡.体外培养表明,星形细胞可以分泌神经营养活性物质,星形细胞条件培养液具有促进神经细胞存活的作用.
19、研究表明,脑梗塞后星形细胞在全脑的增殖均较活跃.Pefito等”副的研究认为,脑梗塞后星形细胞的增生肿大及分布与神经细胞的活性及坏死有关.Thomas等”的实验表明,MCAO后1天即可测得可溶性GFAP的免疫反应活性,其结果与Pefito相同,均说明可溶性GFAP在脑梗塞后以较高水平可持续较长时间,最后装配成不溶性GFAP.MCAO后3天,缺血皮质显示GFAP免疫反应明显,5天后其反应达高峰.Lin等”副发现,脑梗塞后神经元减少的同时伴有反应性星形细胞增殖,且在脑梗塞后1周后达高峰,而星形细胞增殖程度和脑梗塞后脑组织病变程度可用GFAP的表达值进行评价.实验还表明,MCAO后1周,星形细胞增殖
20、增多,4周后更明显.Louw利用体外实验证明,活性星形细胞增多可免除缺血的神经细胞进一步损害,而盐水对照组则无此作用,说明星形细胞对神经细胞是起着保护作用的.申镜观察可见脑梗塞后在濒临坏死的神经细胞周围星形细胞增殖增多.Bidmon等的实验表明,MCAO后57天,GFAP阳性的星形细胞数量明显增多,且局部脑梗死灶不仅仅是一个局限性病变,而且可导致全脑细胞超微结构损害,GFAP阳性的星形细胞也在全脑广泛分布.Kim等”的实验表明,MCAO后GFAPmILNA在缺血受累病灶周围增多,这可能是星形细胞对受缺血威胁的病灶具有保护的功能所致.Ztmng等认为,早期胶质细胞对缺血的反应是由渐渐发展的脑微循
21、环损害和神经损伤所致.他们的实验表明,大鼠在MCAO后2小时,MCAO的低灌注区GFAP表达,活性星形细胞及微管蛋白一2免疫活性均增多或增强.Detrich等的实验表明,颈总动脉闭塞后24小时,GFAP表达增多.Kawahara等认为,脑梗塞范围与星形细胞的活性有关,后者起着较持久的神经保护作用.这表明脑梗塞的方式或程度不同,引起的脑胶质反应也不同,故GFAP表达增多出现的时间就不同.4展望中枢神经系统的各种类型损伤如脑组织切割,脑弥漫性轴突损伤,脊髓挫伤,脑缺血,放射线以及兴奋性毒素和癫痫诱发的脑损伤均可引起星形细胞的反应,使星形细胞由常态转化为反应性星形细胞,表现为细胞增生和细胞肥大,以G
22、FAP的增高为其特征性生化标志.关于GFAP的研究论着自从20世纪70年代以来便逐年递增,我们相信:GFAP基因与细胞分化机制关系的逐步阐明必将对神经科学的研究产生开拓性推动作用.参考文献1.Daym,LapingNJ,ImnpertEtchellsM,eta1.GoNadalsteroidsrflatetheexpressionofghalfibrillaryacidicproteinintheadultmalerathippocampusJ.Neuroscience,1993:55(2):4352.tlhotraS,ShnitknT,ElabrinkJ.Reactiveillstrocyt
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34、病理学教研室)中图分类号11361.3文献标识码A文章编号10002669(2oo5)2019203乳腺癌是我国女性常见的恶性肿瘤之一,近年来,乳腺癌的发病率及死亡人数都在逐年增加.即使早期手术的患者5年生存率也很低,大都死于乳腺癌的复发或转移.目前越来越多的研究注意到乳腺癌细胞的增殖,浸润,转移及凋亡相关的信号转导方面的研究.细胞信号转导通路是目前国内外研究的热点之一,其中细胞粘附分子(cellaradhesionmolecules,CAMs)在信号转导中起重要作用,也是肿瘤细胞发生发展的关键.CAMs包括CD44分子,整合蛋白家族及钙粘蛋白家族等.其钙粘蛋白又分上皮钙粘蛋白(Ecadher
35、-in),神经钙粘蛋白(Ncaclherin)和胎盘钙粘蛋白(Pcadher.in)等.其中Ecadherin在低分化或未分化乳腺癌中低表达或缺失.目前认为上皮钙粘蛋白基因为”抑癌基因”.所以对Ecadherin及sEeadherin(可溶性的上皮钙粘蛋白)的基因研究有助于发现肿瘤浸润转移的奥秘.本文就Ecad.herin及其配体的结构与功能,Ecadherin的基因及表达缺失,突变与Ecadherin的表达异常关系,以及两者对乳腺癌细胞的增殖,浸润,转移的影响的进展做一综述.作者简介:肖秀丽(1972一),女,讲师.1Ecadherin及复合体的结构,功能和生物学行为特性1.1Ecadher
36、in的结构与功能Ecadherin是工型钙粘蛋白超家族的跨膜糖蛋白分子,是维持细胞之间粘附的重要分子,维持细胞群体极性,接触生长抑止和信号转导方面起重要作用.Ecadherin基因CDH1是定位于16号染色体长臂22.1区带基因编码的一种跨膜糖蛋白,分子量为24KD,它是由723748个氨基酸组成,分为细胞外区,跨膜区,胞浆区.细胞外区(N端位于胞外)为信号肽结构,由5个重复同源结构域(E01ECAD5)组成,每个结构域都有钙结合位点,可以相互结合形成拉链结构,有这些结合位点介导细胞之间的粘附,从而维持上皮细胞的正常结构.Ecadherin的胞内段与连接蛋白形成的复合物组成一个功能单位(Ecadherincateninu,fit,ECCU)或钙粘蛋白连接素复合体(cadherineatenincomplex,CCC),CCC复合体与细胞骨架的肌动蛋白(ac.tin)微丝网结合,由连环素介导细胞内的信号,影响细胞的粘附功能,从而导致肿瘤组织的侵袭和转移L2J.1.2钙粘蛋白在乳腺肿瘤中的研究