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1、胃癌肿瘤标志物检测,Company Logo,Contents,Company Logo,发展模式,正常胃黏膜浅表性胃炎CAG肠上皮化生异性增生胃癌，伴随着蛋白质、酶等多种分子事件的发生。,分子标志物,（1）尾型同源盒转录因子（CDX-2） 正常胃黏膜上皮中CDX-2不表达，当胃上皮细胞发生肠上皮化生时，CDX-2出现表达，随着黏膜病变的进展，CDX-2水平逐渐升高。且CDX-2在发生肠上皮化生细胞中的表达比异型增生和胃癌更为显著，提示CDX-2是胃癌发生发展的分子标志物之一，其表达预示着胃黏膜癌变的早期事件。,Company Logo,分子标志物,（2）黏蛋白家族（mucins） 部分成员与
2、胃上皮细胞的恶性转化密切相关，在完全肠化的细胞中可检出MUC2的表达，而MUC1、MUC5AC及MUC6的表达降低或缺失，而在不完全肠化的细胞中发现了MUC2和MUC1、MUC5AC及MUC6的共表达。90%的肠上皮化生和不典型增生标本中MUC13显著表达，而正常胃黏膜中则无表达。肠型胃癌中MUC13多集中在腺管的顶部，而弥漫型胃癌时MUC13则表达于胞浆，提示MUC13可作为肠上皮化生和早期胃癌的分子标志物。,Company Logo,分子标志物,（3）绒毛蛋白（villin） 该蛋白在CAG肠上皮中表达显著升高，并且Hp感染下可诱导villin的表达上调，提示villin与肠型胃癌的发生和
3、发展密切相关。,Company Logo,分子标志物,（4）糖蛋白87（GP87） GP87在77.8%的CAG和肠上皮化生标本中表达阳性，而正常胃黏膜为阴性。,Company Logo,分子标志物,（5）端粒酶（telomerase） 端粒活性随着正常黏膜、慢性胃炎、肠上皮化生及胃癌的疾病进展而增高，可分别在15%的肠上皮化生患者、45%的腺瘤患者及89%的胃癌患者中检测到。在不同类型的肠上皮化生中，端粒酶在不完全肠上皮化生患者的活性明显高于完全化患者。,Company Logo,分子标志物,（6）鸟甘酸环化酶C（GC-C） 胃癌及癌旁组织中GC-C的表达阳性率分别为89%及86%，而正常胃
4、黏膜组织中GC-C未检出。,Company Logo,分子标志物,（7）环氧合酶-2（COX-2） COX-2在胃癌组织中呈高表达。Hp相关性CAG、肠上皮化生、异型增生及胃癌与COX-2的表达强度呈明显相关性。随着病程的进展，COX-2在CAG、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达依次递增，分别为10%、37.8%、41.7%及69.5%，说明COX-2是胃癌发生发展的关键分子，其表达差异发生在胃黏膜病变的早期阶段,Company Logo,分子标志物,（8）胃蛋白酶原 胃蛋白酶原水平的变化可在一定程度上反映胃部疾病的病程进展，正常胃黏膜、浅表性胃炎、CAG伴肠上皮化生、异型增生及胃癌中胃蛋
5、白酶原的阳性率依次降低，且在各组之间差异具有统计学意义，提示其对疾病具有良好的诊断和筛选作用。,Company Logo,分子标志物,（9）MG7抗原（Mg7-Ag） 随着胃黏膜病变的进展，Mg7-Ag在CAG、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达依次递增，分别为12.0%、47.4%、61.1%及89.9%，其表达是胃癌发生发展的标志性分子标志物。,Company Logo,分子标志物,（10）肿瘤抑制基因P53 肠上皮化生的患者中全部存在P53蛋白表达的缺失，同时还发现，P53基因突变特异性存在于高级别瘤变样本中。以上结果均表明，P53的突变经常发生在胃癌发展的晚期阶段，P53分子也可作为
6、检测肠上皮化生的标志物之一。,Company Logo,分子标志物,（11）Runt相关转录因子3（RUNX3） RUNX3的蛋白水平在胃癌及癌前病变中的表达显著降低。,Company Logo,鉴别诊断,普通型腺癌，如管状腺癌、乳头状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述组织学类型的混合性腺癌，常出现肠上皮( 表达MUC2、CDX-2 和CD10 等) 或小凹上皮( 表达MUC1、MUC5AC 和MUC6 等) 表型特征，它们的诊断通常无需借助免疫组化。,Company Logo,鉴别诊断,低分化神经内分泌癌: 形态学特征与肺低分化神经内分泌癌相似，分为大细胞和小细胞两种类型，常出现多灶性或大量
7、坏死，且核分裂象 20 个/10 HPF。可选择CKpan、Syn、CgA、CD56 等免疫组化指标鉴别。,Company Logo,鉴别诊断,肝样腺癌/产生-AFP 的腺癌: 大多数病例类似于肝细胞癌，可见胆汁或胞质内嗜酸性小球; 局灶区域可见典型胃癌形态。少数病例呈高分化乳头状、管状腺癌，细胞质透亮，易误诊为普通型胃癌，并且当胃和肝脏同时出现肿瘤时，鉴别诊断比较困难。需应用免疫标志物如Hep Par-1、AFP、CK19 和CDX-2 等进行鉴别，上述4 种标志物在胃肝样腺癌中常呈不同程度阳性表达，而肝细胞癌常不表达CK19 和CDX-2。,Company Logo,鉴别诊断,遗传性弥漫性
8、胃癌( hereditary diffuse gastric cancer，HDGC) : 对于能够满足国际胃癌联合会提出的临床诊断标准的HDGC，需进行E-cadherin 的免疫组化检测，甚至是CDH1基因突变检测，以便筛选或确诊。,Company Logo,鉴别诊断,具有绒毛膜癌形态学特征的胃癌可标记-HCG 和hPL等进行确诊。 当怀疑标本断端和吻合圈有低黏附性癌细胞累及或淋巴结内微转移时，建议标记CKpan 帮助确诊，但同时需注意排除浆膜面间皮细胞增生; 若怀疑癌细胞位于脉管内时，可加做CD31、D2-40 加以验证，需注意与人工假象( 由于取材等原因将癌组织挤压入脉管内) 鉴别;
9、若怀疑癌组织侵犯神经时，可标记NF 或S-100 等加以验证。,Company Logo,临床应对策略,根除Hp能促进癌前病变病理组织学的改善。 适量补充叶酸也可改善CAG病理组织学并减少胃癌发生。 羔羊胃提取物维生素B12胶囊也被证实对CAG及肠上皮化生的组织学改善有效，显示出较好的前景。 内镜下切除进展至一定程度的癌前病变甚至早期癌，也能有效改善患者的转归。,Company Logo,临床应对策略,对于HER-2 阳性胃癌患者而言与单纯化疗( 顺铂+ 5-FU 或卡培他滨) 相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善患者总生存期( overall survival，OS) 和无病生存期( dise
10、ase-free survival，DFS) 及客观缓解率。,Company Logo,临床应对策略,血管内皮生长因子受体2(VEGFR2) 的主要作用是介导肿瘤血管形成信号通路。Ramucirumab ( 雷莫芦单抗) 是一种全人源化的IgG1 单克隆抗体药物，靶点是VEGFR2 的胞外区，阻滞VEGF 配体的相互作用，抑制受体激活。,Company Logo,临床应对策略,表皮生长因子受体(EGFR) ( 又称HER1) 是人类表皮生长因子受体家族成员之一。胃癌中EGFR 基因突变罕见，而常表现为基因扩增或蛋白过表达。最近，有研究发现EGFR 免疫组化+/+的胃癌患者很可能富集从EGFR
11、靶向单克隆抗体( 尼妥珠单抗) 中获益的胃癌患者。,Company Logo,预后,Ki-67 是一种细胞核抗原，非G0和G1期细胞均可表达，常用于评价肿瘤细胞的增殖活性。细胞毒性化疗药物只对进入细胞分裂周期( G1、S、G2和M 期) 的肿瘤细胞有效，Ki-67 阳性率高意味着更多癌细胞进入细胞分裂周期且有可能对化疗药物治疗更有效。,Company Logo,预后,胃癌细胞如果出现细胞质CD133 阳性，那么这些细胞就具有很高的恶性生物学行为，且与肿瘤进展、化疗耐药、复发以及较差预后均有关系。因此，胃癌细胞的细胞质呈CD133 阳性可能有助于患者预后预测。,Company Logo,预后,C
12、DH1 基因是一种肿瘤抑制基因，其编码的E-cadherin跨膜糖蛋白与细胞之间黏附和上皮分化有关。该基因突变与HDGC 和散发性胃癌的发生和进展有关。,Company Logo,预后,中国胃癌人群中E-cadherin 异常表达比例约为46%，E-cadherin 失表达是胃癌患者的独立预后因素，原发癌阳性/转移癌阴性者比二位点均阳性者预后更差。E-cadherin 阴性/-catenin 核阳性常与胃癌组织分化差、黏附性丢失、浸润能力强、肿瘤进展、预后差等相关。,Company Logo,总结,低分化神经内分泌癌需要标记Syn、CgA、CD56 和Ki-67 等; 肝样腺癌/产生-AFP 的胃癌需标记Hep Par-1、AFP、CK19 和CDX-2 等; 绒毛膜癌需要标记-HCG 等。,Company Logo,总结,在胃癌治疗和预后方面，强烈推荐进行常规HER-2和Ki-67 等胃癌相关标志物的免疫组化检测; 对于具有潜在临床应用价值的分子靶向标志物如MET、VEGFR2和EGFR 等可酌情选择进行免疫组化检测。 CD133作为富集胃癌干细胞的标志物，能够反映胃癌的生物学性状和患者预后预测，可酌情选择性进行免疫组化检测。,Company Logo,Thank You !,