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1、,爱通立Actilyse 爱通立治疗急性缺血性卒中 rt-PA在急性缺血性卒中的静脉应用,1,苍松课资,3,挽救梗死组织周边存在的半暗带是 缺血性卒中现代治疗的基础,梗死中心,缺血半暗带,血凝块,2,苍松课资,急性缺血性脑梗死的处理rt-PA静脉溶栓是建立再灌注的有效药物治疗手段,3,苍松课资,NINDS(美国）,1995,2008,ECASS(欧洲),ECASS II(欧洲/大洋洲),ATLANTIS（美国）,2005,SITS-MOST(欧盟),2007,ECASS III (欧洲),1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国F
2、DA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET（澳大利亚）,SITS-ISTR（欧盟）,静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾),上市前研究,适应症先后获得欧美批准,荟萃分析,上市后观察,时间窗的扩大,4,苍松课资,NINDS 研究(美国） 疗效结果,50 40 30,P=0.21,NIHSS 中位数 8 12,n=168,n=165,P0.05,0-1,95-100,0-1,1,OR:
3、1.7,rt-PA显著改善早期及3个月时的神经功能,5,苍松课资,NINDS 研究(美国） 疗效及安全性结果,36小时内发生 ICH,P0.001,NIHSS prior to Rx,患者获得良好预后比率(%) 3 个月mRS 0-1 评分,3个月后良好预后,不同的亚组分析均显示rt-PA的有效性，随访证实这样的益处可持续达1年,症状性颅内出血比例稍高，但无症状性颅内出血相似。,6,苍松课资,NINDS(美国）,1995,2008,ECASS(欧洲),ECASS II(欧洲/大洋洲),ATLANTIS（美国）,2005,SITS-MOST(欧盟),2007,ECASS III (欧洲),199
4、6,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美国FDA批准,加拿大批准,德国批准,全欧洲EMEA批准,STARS(美国),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET（澳大利亚）,SITS-ISTR（欧盟）,静脉溶栓的疗效及安全性 (rt-PA溶栓研究回顾),上市前研究,适应症先后获得欧美批准,荟萃分析,上市后观察,时间窗的扩大,7,苍松课资,目的:评估rt-PA静脉用于溶栓治疗卒中症状发生后3-4.5小时时间窗的安
5、全性和有效性 设计:多中心、随机、双盲、安慰剂对照，19个欧洲国家，130家医院 样本大小:821 例急性缺血性卒中 时间： 2003年7月-2007年11月 治疗： 静脉rt-PA (爱通立0.9 mg/kg, 最大剂量 90 mg;总剂量的10%先从静脉推入，剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注) 与安慰剂组对照,ECASS III 研究介绍,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774. Schellinger et al. Curr Opin Neurol 2004; 17 (1): 6977. ECASS 3 Investigators. ,
6、Results: Key Demographic / Baseline Features,NIHSS, National Institutes of Health Stoke Scale,扩大时间窗溶栓的证据 ECASS3试验,结果 患者平均年龄65岁，近2/3伴高血压、15%伴糖尿病 发病至治疗时间,平均发病至治疗时间: 3 h 59 min 3 h 58 min P=0.49,P=0.44,首要终点 (ITT),90天: mRS 0,1 “良好康复”,0.5 1 1.5,安慰剂更优 阿替普酶更优,相对危险度 (95% CI): 1.16 (1.011.34), For unadjusted
7、 data,*Lees et al. N Engl J Med 2006;354:588-600,*分层CochranMantelHaenszel 检验，基线NIHSS和治疗起始时间校正,有效促进脑梗塞患者的功能恢复,mRS O-1 P=0.038 219个患者（52.4%）vs 182个患者（45.2%）,ECASS III 研究：发病后3-4.5小时内注射rt-PA的患者在3个月时的功能缺失率,7.2%,次要终点 (ITT),90天: NINDS 总体结果统计 (mRS 0,1; BI 95; NIHSS 0,1 或改善 8 分; GOS 1),安慰剂更优 阿替普酶更优,疗效性 小结,与安
8、慰剂组相比，爱通立组(rt-PA)的良好预后得到显著提高 具体表现： 90天时恢复良好 (mRS 01) 90天时功能性/独立性总体更优（总体结果统计） 30天时改善的神经系统功能更优 (NIHSS 0,1 或改善 8分),sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,症状性颅内出血与病人自身梗塞严重程度相关,ICH, intracranial haemorrhage; sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,8.8,6.4,脑水肿与死亡率,0.5 1 1.5,阿替普酶更优,安慰剂更优,安全性 小结,症状性颅
9、内出血 阿替普酶组整体发生率低 (2.4%) 阿替普酶组明显高于安慰剂组 死亡率 总死亡率低 (8%), 两组之间无显著差异 可能由于早期的卒中严重程度为中重度 与其它溶栓治疗急性缺血性脑卒中的随机临床试验结果一致 在较长的时间窗无安全性顾虑,sICH, symptomatic intracranial haemorrhage,ECASS3试验的意义和启示,加州大学圣地亚哥分校的Lyden指出，ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步 根据ECASS3的结果，强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度，以避免使大量患者丧失有效治疗机会 ECASS3试验最重要的信息就
10、是肯定溶栓有效。可能1/3到急诊的急诊梗死患者符合治疗标准，而目前只有4%患者得到了治疗 应改变治疗策略、救治过程，将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心，推动医疗中心对患者的及时识别和正确处理,26 Sep.,rt-PA被各国指南均以A级推荐在急性缺血性脑卒中早期患者首选静脉溶栓治疗,美国卒中协会（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓 欧洲卒中协会（ESO）2008年指南： 发病3-4.5小时的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的 （ I级推荐，B级证据），但不推荐为常规临床实践; 多模式影像检查标准对于溶
11、栓治疗的患者选择可能有帮助，但不推荐为常规 （III级推荐，C级证据）； 卒中导致的癫痫若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关，推荐静脉使用rtPA （IV级推荐，GCP） ； 在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用 （III级推荐，C级证据）,2009年月欧洲卒中组织（ESO）对静脉溶栓治疗的最新更新 推荐在缺血性卒中症状发作3小时内给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴 (I级推荐, A级证据)。 推荐在缺血性卒中 症状发作4.5小时内 给予静脉rt-PA(0.9 毫克/公斤 体重, 最大剂量90 毫克)，其中
12、10%静脉注射，剩余药物60分钟静脉点滴 (I级推荐, A级证据)，尽管34.5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围。,本资料仅供学术交流，具体用药见说明书,19,苍松课资,爱通立化学结构 & 药物作用机理,1. 爱通立与血栓上的网状纤维蛋白结合,2. 爱通立将纤溶酶原活化成纤溶酶,3. 纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断，血栓崩解,4. 作用完成后纤溶酶与-抗纤溶酶结合，失去活性,特征： 1、与人体内源性的t-PA完全一致， 安全高效 2、纤维蛋白特异性针对血栓， 对正常凝血功能无明显影响 3、 半衰期短（4-5)起效快， 体内无蓄积,药物作用过程,20,苍松课资,爱通立处方信息适应症 & 产
13、品规格,50mg /20mg包装盒内： (5475元/2175元) 20毫克/50毫克包装盒内有一个含20毫克/50毫克活性成份（干粉总重933毫克/2333毫克）的小瓶； 一个内装20毫升/50毫升注射用水的注射用小瓶及一个移液套管；,急性心肌梗死 血流不稳定的大面积肺栓塞 急性缺血性脑卒中 必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在急性缺血性脑卒中症状发作后的34.5小时内进行治疗 。,21,苍松课资,爱通立脑梗适应症的处方信息用法用量,应在症状发生后尽快给药，并按以下指导剂量给药： 无菌条件下将一小瓶爱通立干粉 (20或50毫克) 用注射用水溶解为 1毫克/毫升或2毫克/毫升的浓度 使用爱通立20毫克或50毫克包装中的移液套管完成上述稀释工作。 用量： 0.9mg /kg体重，最大剂量90mg . 用法：总剂量的10在12分钟内静推，剩余90在60分钟内持续滴注,配制好的溶液应通过静脉给药，配制的溶液可用灭菌生理盐水(0.9%) 进一步稀释至0.2毫克/毫升的最小浓度。 爱通立不能与其他药物混合，也不能用同一输液管道 (肝素亦不可以)。,22,苍松课资,瞬间溶栓，生机再现,爱通立,爱通立，快速可靠的溶栓剂 爱通立，有效改善神经功能 爱通立，明显改善脑梗塞预后,23,苍松课资,