糖尿病口服药的应用课件.ppt

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1、糖尿病口服药的应用,1,糖尿病口服药应用,糖尿病口服药的应用,1,糖尿病口服药的应用,1,中国2型糖尿病指南路线图,中国2型糖尿病防治指南2007年版,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重 + 二甲双胍,加用以下药物中的一种或多种； 噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、 糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,饮食、运动、控制体重 +以下药物中的一种或多种 二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、 格列奈类、 糖苷酶抑制剂,加用胰岛素,正常体重患者,糖尿病口服药的应用,1,内容,糖尿病口服药的应用,1,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,GLP-1类似物等,糖

2、尿病口服药的应用,1,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人通过单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。 90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,糖尿病口服药的应用,1,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出

3、版社，2000.1: 1-2.,糖尿病口服药的应用,1,Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,糖尿病口服药的应用,1,1954年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗T2DM 第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等,1、Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current S

4、cience Inc. ISSN 1534-4827,1956,第一代磺脲的发现,糖尿病口服药的应用,1,1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、Joslin糖尿病学第14版,缺陷,二代磺脲的特点与缺陷,*控释片在数天后稳定 #控释片无半衰期,9,24#,6-12,1-2,10,半衰期(h)1,肾脏60%,肾脏80%,主要经肾脏,肝脏,肾脏、胆道各50%,排泄途径1,1.5-2%,4,23,13*,NA,1.5-4.5,1.4%,1.5-1.84%,NA,格列喹酮,格列齐特,格列吡嗪,格列苯脲,达峰时间(h)1,1.2-1.9%,疗效(HbA1C)2,格列美脲,不能纠正早相胰

5、岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加,糖尿病口服药的应用,1,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,糖尿病口服药的应用,1,磺脲类药物的种类,格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康） 格列吡嗪（美吡哒） 格列喹酮（糖适平） 格列美脲（亚莫力、万苏平）,糖尿病口服药的应用,1,格列奈类药物的种类,瑞格列奈（诺和龙） 那格列奈（唐力）,双胍类药物作用机制,糖尿病口服药的应用,1,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌

6、肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,糖尿病口服药的应用,1,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,糖尿病口服药的应用,1,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,糖尿病口服药的应用,1,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素

7、敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,糖尿病口服药的应用,1,TZD的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛地代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,吡格列酮 罗格列酮,糖尿病口服药的应用,1,噻唑烷二酮类,Rosiglitazone（罗格列酮） Pioglitazone（吡格列酮）,糖尿病口服药的应用,1,胰高血糖素样肽-1( GLP-1）类似物,Liraglutide（利拉鲁肽） Exenatide（艾塞那肽）,糖尿病口

8、服药的应用,1,内容,糖尿病口服药的应用,1,糖尿病合理用药原则,二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。 胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。 有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如格列喹酮-糖适平、瑞格列奈-诺和龙） 联合用药 循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）,糖尿病口服药的应用,1,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类（5种）、 非磺脲类（格列奈类2种） 区别：作用在胰岛细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同 联合应用： 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、

9、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者,糖尿病口服药的应用,1,磺脲类特点,格列苯脲:降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个代谢产物仍有降糖活性。-常见为非法制剂中的添加剂 格列喹酮：95%从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者 格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂 缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，瑞易宁不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,糖尿病口服药的应用,1,磺脲类降糖药服用特点,糖尿病口服药的应用,1,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道

10、反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,糖尿病口服药的应用,1,甲磺丁脲（甲糖宁）,格列齐特(达美康),格列喹酮(卡瑞林),格列吡嗪(美吡达),格列本脲(优降糖),格列美脲(伊瑞),糖尿病口服药的应用,1,磺脲类药物的失效,原发性失效 -指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。 继发性失效 -指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因

11、血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。,糖尿病口服药的应用,1,非磺脲类（格列奈类）特点,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出 瑞格列奈，老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,糖尿病口服药的应用,1,瑞格列奈与二代磺脲比

12、较1,有禁忌,去除此禁忌症,肾功能不全,2-320mg/d,0.5-4mg ac,剂量,较多,小,餐后血糖波动,发生率较高,严重低血糖罕见/比磺脲类低，且程度轻,低血糖,餐时服用 方便灵活,改善早相,不能改善早相,血糖控制,全面,部分降FPG为主，部分降PPG为主,体重增加,不影响,25kg,每日1-2次,给药方式,诺和龙,第二代磺脲类药物,符合生理性促泌,1 Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.,糖尿病口服药的应用,1,那格列奈,与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。 口服15分钟即起效。食物影响吸收(特别是脂肪餐)

13、，餐后服药影响疗效，故应该三餐前15分钟服药。超过30分钟服用易引起低血糖。 达峰时间为1小时，半衰期为1.5小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。,糖尿病口服药的应用,1,双胍类的使用,种类：二甲双胍、苯乙双胍 特点：增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用，主要降低基础血糖。 应用： 2型糖尿病的基础血糖高或基础血糖和餐后血糖都高者首选。 对于1型糖尿病，主要是与胰岛素联合应用，协助胰岛素（主要是中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物）降低基础血糖。,糖尿病口服药的应用,1,二甲双胍特点,最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g（国外）。 即降低空腹

14、血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。 可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）。 在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。 具有控制体重的独特优势。 联合用药的基础药物之一。,糖尿病口服药的应用,1,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,Joslins

15、 Diabetes Mellitus.2007;41:722,糖尿病口服药的应用,1,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,糖尿病口服药的应用,1,-糖苷酶抑制剂的使用,种类：阿卡波糖（拜糖苹）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（维奥） 特点：以降低餐后血糖为主，很少吸收入血，单独应用不引起低血

16、糖，不增加体重。餐前即刻服用或随第一口主食同服。 应用： 基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。 用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。 1型糖尿病人糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,糖尿病口服药的应用,1,阿卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻 个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,糖尿病口服药的应用,1,a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾

17、功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,糖尿病口服药的应用,1,噻唑烷二酮类的使用,种类：罗格列酮（文迪雅）、吡格列酮（艾汀） 特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。 应用： 主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。 有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。 绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。,糖尿病口服药的应用,1,罗格列酮与吡格列酮

18、,罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。 吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,糖尿病口服药的应用,1,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,糖尿病口服药的应用,1,用药选择,型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双瓜或阿卡

19、波糖等辅助治疗。 型糖尿病以口服降糖药为主，视病情轻重用药。 对于早期轻、中度糖尿病，首选二甲双胍或阿卡波糖。 对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种类型口服降糖药，如血糖持续高水平不降者再用胰岛素。,糖尿病口服药的应用,1,联合用药,磺酰脲类与二甲双胍合用，磺酰脲类与阿卡波糖合用。阿卡波糖与二甲双瓜合用可使二甲双瓜的生物利用度减少35%，但二者合用可有效控制血糖。 不宜两种磺酰脲类或两种双胍类降糖药同时使用。 肥胖患者应首选二甲双瓜，非肥胖患者应首选磺酰脲类 老年人对磺酰脲类和双胍类药物所致的不良反应发生率较高，故应首选阿卡波糖。 用药剂量由小到大，避免低血糖。连用药物不超过3种为宜。,糖尿

20、病口服药的应用,1,选药注意事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,糖尿病口服药的应用,1,Clinical Medicine 1(3): 189-200,* 中国市场

21、现有剂量,糖尿病口服药的应用,1,47,各类降糖药物安全性比较,糖尿病口服药的应用,1,48,当前和新式抗糖尿病药物：收益和风险,1Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:385411. 2Carver C. Diabetes Educ 2006;32:910917. 3Krentz A, et al. Drugs 2008;68:21312162. 4Bosi E, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008;82:S102S107.,糖尿病口服药的应用,1,副作用的增加是T2DM治疗的最大障碍,美国社区单中心. N=128 2型

22、糖尿病患者,Grant RW et al. Diabetes Care. 2003;26:14081412.,其中最严重的副作用是低血糖,消化道症状 低血糖 体重增加 水肿,糖尿病口服药的应用,1,2型糖尿病低血糖的危害,2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关1 严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 低血糖可增加T2DM患者胸痛和ECG异常的发生率4 即使是无症状的低血糖也对患者有危害5 老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高6,1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4t

23、h Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger So

24、c. 2003;51(5, suppl):S265S280. 6. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2):135141.,糖尿病口服药的应用,1,低血糖是2型糖尿病患者血糖控制的障碍,低血糖是血糖管理的重要限制因素，并可能成为治疗依从性的显著障碍 对低血糖的恐惧是血糖控制的额外障碍 一项针对2型糖尿病患者的研究表明，对低血糖的恐惧感会随着发生低血糖事件的程度由轻到重而增加,Amiel SA et al. Diabet Med. 2008;25(3):245254.,糖尿病口服药的应用,1,肥胖对2型糖尿病的影响,肥胖在糖尿病患者中十分普遍1 肥胖累

25、积全身各大系统，是糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合症等多种慢性疾病的独立危险因素1 T2DM患者BMI每增加增加10kg/m2，直接医疗费用将升高10%-30%2 我国居民的超重率和肥胖率不断上升，已接近总人口的1/43 2003年调查显示，我国T2MD患者中有23%体重控制较差（男性BMI27kg/m2，女性BMI26kg/m2）4,1.Nguyen NT, et al. J Am Coll Surg 2008;207:928934. 2. Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19 3.王陇德主编. 中国居民营养与健康状况调查报告之一: 2002综合报告. 第1版, 北京: 人民卫生出版社, 2005, 48-50. 4.潘长玉.中国区合作调查组. 国外内分泌学分册, 2005, 25: 174-178.,糖尿病口服药的应用,1,糖尿病的“五驾马车” 合理饮食 科学运动 糖尿病教育 自我监测 药物,糖尿病口服药的应用,54,Thank You !,