肿瘤分子靶向药物临床应用进.ppt

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1、肿瘤分子靶向药物临床应用进展,绍兴市中医院 肿瘤内科,内容提要,一、靶向治疗药物概述 二、靶向药物分类及代表药物简介 三、分子靶向药物面临的问题 四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测,一、靶向治疗药物概述,手术 局部治疗，射频，介入,放疗 局部杀灭快速分化的肿瘤细胞,化疗细胞毒药物 杀灭迅速分化的肿瘤细胞,靶向治疗 特异性抑制肿瘤生长关键途径,免疫治疗 激发机体特异性免疫应答,肿瘤的主要治疗方式,1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华)被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿瘤新药不断涌现。 美国FDA自2000年至2009年3月共批准

2、了19个此类新型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物数仅为8个。 目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤分子靶向治疗有关的1506项,不同抗肿瘤药物作用机制,传统化疗的缺点,非特异性杀伤 耐药 疗效达到平台 某些肿瘤治疗困难 毒副反应明显,1,2,3,4,选择性杀伤作用肿瘤细胞,具有更高的疗效，毒性更低,对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,对耐药性细胞的杀伤作用,靶向药物优点,靶向治疗,肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从

3、而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。,靶向治疗层次,器官靶向,某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤的介入治疗、射频热疗等。,细胞靶向,分子靶向,只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭肿瘤细胞，如I131、希罗达、脂质体阿霉素等。,针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为靶点的治疗（阻断癌细胞信号传导通路中某一个分子靶点），抑制肿瘤细胞生长的方法。,分子靶向治疗,在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞上的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并

4、发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,具有生物相关性,在重要的器官和组织中无明显表达,是一种对恶性表型非常重要的大分子,能在临床标本中重复检测,与临床结果具有明显相关性,1,2,3,4,5,理想的肿瘤靶点,人类肿瘤的EGFR表达情况,肿瘤高EGFR表达 : 非小细胞肺癌 40 - 80% 前列腺癌 40 - 70% 乳腺癌 14 - 90% 结直肠癌 45 - 80% 胃癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50% 卵巢癌 35

5、 - 60% 头颈癌 70 90%,高表达通常与以下有关: 浸润 转移 疾病晚期 预后差 对化疗放疗及内分泌治疗抗拒,理想的靶向抗肿瘤药物,与靶分子高特异性结合 与靶分子结合时呈高亲合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期 与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应,二、靶向药物分类及代表药物简介,（一）分子靶向治疗药物分类,目前尚无统一分类标准 按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：

6、如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米,FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体,目前常用小分子靶向药物,小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼，厄洛替尼 克唑替尼 拉帕替尼 Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂： imatinib (Glivec，格列卫) 多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼,目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物,1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。 从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域

7、，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。 20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。,单克隆抗体的组成成分,早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。 近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65，人源化抗体含95，人型抗体含100的人蛋白。 抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即莫单抗(-momab)为鼠源性、昔单抗(-xima

8、b)为嵌合型、珠单抗(-zumab)为人源化、 目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。,单克隆抗体的结构,单克隆抗体分类,抗肿瘤单抗分两类： 1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等； 2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxa

9、r)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。,单抗的结构特点,体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； 分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； 所携带的弹头脱离后，可较快被清除； 循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； 能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。,单克隆抗体抗肿瘤机制,单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题,1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应； 2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障； 3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂

10、贵； 4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。,（二）、代表药物临床应用,利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)-抗CD20单克隆抗体,可与CD20特异结 合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,利妥昔单抗,1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。,复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。 CD20 阳性弥

11、漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8 个周期联合治疗。,临床适应症,1998年9月25日上市，是一种将人Ig G1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。 作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。,曲妥珠单抗（Trastuzumab、赫赛汀） - 抗HER-2单克隆抗体,1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌； 2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌 ； 3）与紫杉醇或者多西他赛联

12、合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。,临床适应症,2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。 作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。,西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥) -抗EGFR单克隆抗体,（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳

13、性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌 ，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。 （2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。 （3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。 西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物,临床适应症,2.小分子酪氨酸激酶抑制剂,1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶（TK）。 酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。 此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生

14、成及肿瘤对化疗的耐药性有关。 对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研发的热点。,细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之间的联系存在多种途径。单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果。 多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点抑制剂耐药的肿瘤有效。 近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib)、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。,2001年5月10日，美国

15、FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。,伊马替尼（Imatinib，格列卫),伊马替尼可能作用机制,细胞核,信号转导通路的活化,c-Kit 受体,伊马替尼应用前,伊马替尼,阻断 ATP结合,信号转导通路受抑制,细胞膜,ATP 结合受体激酶部分,c-kit的配体为干细胞生长因子,临床适应症,1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间质瘤(GIST)的患者； 2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者。,2002年7月，美国FD

16、A批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC） 作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。,吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）,临床适应症,1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。 2）本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临

17、床试验进一步证实。 3）吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好,病例,28岁, 男, 不吸烟 病史: 咳血痰, 痰和肺泡灌洗液细胞学诊断腺癌 既往治疗方案： 健择+ 顺铂*2,PD 吉非替尼靶向治疗 250mg QD。,治疗前后CT比较,注意事项,升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床研究，表明与能明显持续升高胃pH至5的药物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47，这可能降低吉非替尼疗效。 吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3

18、A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为同一肝酶代谢的药物发生相互作用。 最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。,索拉非尼（Sorafinib，多吉美）,2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传

19、导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。,治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。,临床适应症,3、抗肿瘤血管生成药,上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和转移都依赖于新生血管形成”的概念。 从此靶向血管生成的制剂在很多疾病，尤其是肿瘤中受到广泛关注。 以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来研究的热点。目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药物正在进行临床研究。,经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管理局(FDA)批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁(avastin)用于结直

20、肠癌的一线治疗。该药通过靶向作用于血管生长的关键介质血管内皮生长因子（VEGF），治疗转移性结直肠癌。 2005年恩度获中国新药证书，是我国自主研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素。,血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移,目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多肿瘤的微血管密度(MVD)变化是一项独立的预后因素，而在成人，血管内皮生长因子(VEGF)是血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导者，被认为是目前作用最强的促血管内皮细胞分裂原形成因子，其表达水平增加提示患者预后不良。 靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转移的关键过程而限制肿瘤生长。如果没有新血管形成，肿瘤就不能生长至超出其已

21、存在的脉管系统23 mm外大小。,血管生成的“开关”,作用机制,1）其消除促血管形成因子作用； 2）抑制内皮细胞的生成、迁移； 3）抑制基底膜降解。 4）另外，抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网，使肿瘤血管趋于正常化。 一项关于晚期直肠癌的研究表明贝伐单抗能降低50左右的肿瘤血管密度，导致了肿瘤细胞凋亡增加 据报告，在贝伐单抗治疗后，肿瘤间质压持续降低，使瘤细胞对后续的细胞毒治疗变得更敏感。,抗血管生成药分类,1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞争结合VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗体IMCICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(SU6668和ZD6474)

22、。 2)抑制内皮细胞增殖和迁移，如TNP470和国产重组人内皮抑素，商品名恩度。 3)针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat，Marimastat等。 此外，还有通过其它机制抗血管生成的药物如沙利度胺。,骨髓毒副作用轻,抗血管生成药临床优势,针对性强,不易产生耐药,抗瘤谱较广,抗血管生成药的缺点,难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果； 易出现血栓形成、出血、生殖功能障碍、伤口愈合延迟等不良反应； 最佳用药时间和剂量尚未确定； 治疗获益时间短暂； 有时临床前动物研究疗效显著但临床试验效果不佳。,代表药物临床应用,贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床

23、的抗血管生成靶向制剂。 与标准化疗联用作为结肠直肠癌的一线和二线用药以及肺癌联合治疗的一线用药。 在转移性结肠直肠癌、肺癌等治疗时与标准化疗联用已显示可改善患者生存率日。,贝伐单抗（Bevacizumab、阿瓦斯汀）,可与VEGF特异结 合的鼠源可变区,人源IgG1的Fc片断,血管生成是肿瘤生长的关键驱动因素,1. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 2. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Ro

24、senberg, eds. Cancer: Principles 161:960-963.,贝伐单抗作用机制,1）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。 2）2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。 3）2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。,临床适应症,用药注意事项,最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性

25、心力衰竭。 最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级 )为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。 贝伐单抗应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 贝伐单抗需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。,恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素，2005年获中国新药证书。 作用机制：重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。 与化疗药物联用还可能通过影响VEGF介导的多重内药，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。,重组人血管内皮抑

26、素（rh-endostatin，恩度）,临床适应症,联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的期非小细胞肺癌患者。 临床实践中，还应用于转移性结直肠癌、恶性胶质瘤、软组织肉瘤等。,注意事项,在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。 过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 有严重心脏病或病史者应慎用，使用过程中应定期进行心电检测。 常见的药物不良反应主要有心脏不良反应，表现为用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药 。 过敏反应表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。此不良反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。,三、抗肿瘤靶向药物存

27、在的问题,1.需持续用药，易复发进展,用于CML，有效期较长，但停药复发 伊马替尼 用于胃肠间质瘤，一般10-14个月失效 厄洛替尼片中位有效时间8个月。 所有靶向药物，缓解时间有限。,2.价格昂贵,每月花费在2-10万之间。 研发代价高：根据美国几大制药公司不完全统计，以高通量筛选为例，筛选发现有效新药的机率是百万分之三百万分之零点零三。 销售价格高： 吉非替尼 0.25mg*10片/合 5260元/合 重组人血管内皮抑制素 15mg/支 1066元/支 厄罗替尼 150mg*30粒/瓶 19800元/瓶 贝伐单抗 400mg:16ml/盒 30000元,3.毒性,靶向药物不可能完全选择性作

28、用于肿瘤细胞。 靶向抗肿瘤药物虽然没有细胞毒作用，但由于制作工艺(如人鼠嵌合型抗体)和靶点非特异性分布，仍然存在过敏、心脏毒性和皮疹等不良反应。 此外，靶向抗肿瘤药物长期应用对机体的影响也不容忽视。已有报道，吉非替尼长期应用可致伤口愈合困难；厄罗替尼则可发生迁延不愈的皮疹；利妥昔单抗可导致B淋巴细胞功能低下，甚至影响体液免疫功能,4.分子靶标策略,分子靶标策略过分强调某一生物分子在病理过程中的作用，而忽视了整个机体对疾病和药物的作用。 针对某一分子为靶标而研制的药物或活性不够理想，或是易产生耐药。 分子靶标策略忽略了药物靶标除了在病理过程中的作用之外还有其自身的生理功能。,5.靶点相同、治疗结

29、果不同,西妥昔单抗和吉非替尼均作用于EGFR，但在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。 前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌治疗的四个国际大型期随机临床研究均以失望结果而告终，完全不能增加化疗药物的疗效。 Bevacizumab 增加严重的肺出血发生几率,四、常见肿瘤靶向药物选择的靶点检测,肿瘤分子靶向诊疗基本程序,取材,手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽取积液收集体液脱落细胞等。,检测,确定肿瘤靶位,用药治疗,分子靶点检测肿瘤标志物,分子靶点检测方法,免疫组织化学(IHC) 荧光原位杂交(FISH) 显色原位杂交(CISH)

30、Southern印记杂交(Southern blot ) PT-PCR，Realtime PCR等,非小细胞肺癌的靶点与靶向药物,注：1.EGFR基因外显子20的T790突变，以及外显子20插入突变可导致耐药，这部分患者不可从靶向治疗中获益。 2.尽管ALK和ROS1阳性率只有5%和1%，但是肺癌患者数量庞大，亦不可忽略此部分可受益患者。,结直肠癌的靶点与靶向药物,小结 1.所有转移性结直肠癌患者都应进行RAS基因检测（KRAS和NRAS）。至少进行KRAS基因第 2号外显子检测，只要有可能，专家推荐进行KRAS 其他外显子及NRAS基因检测。只要有RAS基因突变，西妥昔单抗及帕尼单抗就不再适

31、用于此类患者的治疗。 2.检测可采用福尔马林固定、石蜡包埋的组织标本。所取组织可以是原发结直肠癌组织和/或转移灶。有文献报道两种标本的KRAS和NRAS突变情况相似。 3.具有V600E BRAF突变的患者，似乎预后更差。目前有限的资料提示，患者存在V600E突变时，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗是无效的。,乳腺癌,分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位,乳腺癌靶点与分子检测意义,胃癌,HER2表达情况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确。 一些研究显示HER2-neu阳性患者预后差。而其他一些研究显 示除了小部分肠型胃癌患者外，HER2表达与患者生存没有相关 性。 HER2表达情况最重要的临床意义在于关系着进展期或晚期胃 癌患者的治疗。 所以指南推荐只在转移性胃癌患者在诊断时要行HER2 检测。 研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性的晚期胃或 食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位。,Thank you for your attention！ 谢 谢 聆 听！,