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1、重组凝血因子a在围术期出血性疾病中的临床应用进展崔德荣通讯作者：江 伟（E-mail: J） 许 涛 综述 江 伟 审校上海交通大学附属第六人民医院麻醉科（200233）【摘要】 重组凝血因子a（rFa）（Noveseven）是一种治疗出血的新药，最初应用于治疗伴抑制物的血友病出血，随着rFa作用机制相关知识的增进，该药亦应用于非血友病出血的治疗，包括先天性F缺乏，血小板数量和质量异常疾患、肝功能衰竭、肝移植、产后大出血、重大手术和创伤，作为“通用的止血药”， rFa在围术期出血性疾病的治疗中取得了满意的止血效果。应用rFa指征、用药的安全性和有效性已充分肯定，偶发血栓性并发症为rFa的主要不
2、良反应。为确切评估rFa的临床效果、安全性和剂量尚需作较大的随机对照和多中心试验。【关键词】 重组凝血因子a；围术期；止血异常；出血治疗1983年Hedner和Kisiel采用灭菌技术从人血浆中纯化出因子a，之后将纯化的因子a用于2例产生高滴度抗体的血友病A的治疗，出血症状很快控制。随后纯化因子a越来越多用于常规治疗无效且已产生抑制物的血友病的出血治疗，均产生很好的疗效。自然来源的Fa主要由人血液中提取，制备复杂，来源有限，rFa（Noveseven）是一种从新生仓鼠肾细胞克隆的人F基因中表达出来的凝血因子类促凝物质，是重组DNA制剂，不受血制品短缺的限制。由于整个生产过程及终产物均未用到人源
3、性材料，无输血相关性并发症，因此理论上其应用安全性相对较高。近年来国内外部分学者将rFa应用于术中、术后出血量较多的心脏外科手术，肝脏外科手术及严重创伤出血，取得了满意的止血效果。1、 rFa的作用机制人体凝血是一个非常复杂的过程，Fa作为凝血过程的启动剂，在凝血瀑布中起到了非常重要的作用1，2。（1）在血管损伤和局部凝血过程启动后，Fa可增强活化血小板表面的凝血酶生成，从而加速纤维蛋白凝块的形成，从而启动凝血。（2）激活的Fa与血管壁内皮下层的组织因子结合，直接激活FX至FXa以触发凝血酶原向凝血酶的转换，通过纤维蛋白原向纤维蛋白的转换形成血栓。（3）Fa可以激活F使之成为Fa，Fa生成后除
4、反过来激活F外，还能与Fa等结合形成复合物，激活FX而成FXa，从而使外源性凝血途径等内源性凝血途径联系起来共同完成凝血过程。（4）Fa甚至能够在局部活化的血小板表面直接激活FX，可不依赖F和F的作用产生凝血酶爆发，促进损伤局部的止血功能。rFa在分子组成和结构上与血浆衍生的Fa基本相同，rFa的浓度为生理量的300400倍。TF（组织因子）几乎100%与rFa结合可明显加强外源性凝血过程3。肝肾功能异常不影响rFa的药代动力学。在血小板减少的病人，可在活化的血小板表面促进额外的凝血酶生成，并且只在创伤局部起区域性效应，不激活全身性凝血系统，不会诱发全身高凝状态4，5。2、 rFa在围术期遗传
5、性出血性疾病中的应用目前rFa已成功用于血友病患者的重大手术，包括矫形外科手术如全髋关节和双膝关节置换术等。Shoprio等6经前瞻性随机双盲试验，比较了两种剂量（35g/kg和90g/kg）rFa在一组29例伴有抑制物的血友病A和B患者接受外科手术的治疗，结果发现两组在主要的手术过程中（滑膜切除术、膝关节置换术等）疗效显著不同，高剂量组达到满意的止血疗效所需要的时间和注射药物的次数均明显少于低剂量组。Ingersler7推荐在大手术23d内rFa90120g/kg每23h使用一次，第34d延长至34h一次，之后7d内用药间歇可延长至46h，并建议rFa使用同时加用抗纤溶药。rFa已成功用于因
6、子缺乏的治疗，因子缺乏发生出血对rFa治疗反应良好，仅需小剂量rFa即可满足替代治疗的需要，约1520g/kg每23h使用1次直至出血停止8。采用rFa治疗的因子缺乏患者能够安全进行外科手术。在遗传性血小板功能障碍或血小板减少的患者，rFa可在活化的血小板表面提供额外生成的凝血酶以保证止血过程。即使在非常低的血小板密度下（11095109），大剂量rFa仍能促进凝血酶生成。这一额外凝血酶爆发可补偿血小板减少和先天的凝血酶生成缺陷。Poon等9报道了4例进行手术或有出血症状的血小板无力症患者（约23次出血事件）以90g/kg的剂量每2h注射一次rFa，直至出血停止，其中67%的出血事件在6h内停
7、止，其余的在624h内停止。rFa同样对血小板输注或DDAVP治疗无效的巨大血小板综合症和Hermansky-pudluk综合症有良好的止血作用。重症原发血小板减少症患者术中出现致命出血而输注血小板无效的情况下，可采用rFa止血，50100g/kg可使出血症状很快控制，出血时间缩短至少50%以上10。3、 rFa在心脏外科手术中的应用 体外循环（CPB）术后出血是心脏外科围术期常见的并发症，严重的出血甚至可导致手术失败和患者死亡。CPB手术中由于血液被预充液的稀释、非生物管道的表面吸附、血泵挤压的机械破坏，肝素抗凝药物等因素影响，既可破坏血小板，又可激活及大量消耗凝血因子，从而影响患者的凝血功
8、能。麻彬等11采用前瞻性安慰剂双盲方法观察CPB手术后应用rFa的止血效果，结果显示使用rFa40g/kg治疗组患者术后均达到满意止血，无栓塞性并发症及术后早期死亡，血浆凝血酶原时间（PT），凝血酶原国际标准化比值（INR），在应用rFa后的3个不同时间点与安慰剂组相比具有显著统计学差异。术后胸腔引流量、异体输血量、呼吸机辅助时间、ICU停留时间较安慰剂组明显减少，而总住院费用两组无明显差异。4、 rFa在肝脏外科手术中的应用肝脏是合成和清除凝血因子，纤溶系统组分和产生自然抗凝物的主要部位，重症肝病患者常伴有多种凝血功能异常，手术可加重凝血异常和诱发大出血。Jeffers等在1999年报道了6
9、5例经腹腔镜肝脏活检的肝硬化患者采用rFa5120g/kg，每23h间歇使用共8次，预防活检出血，至少75%预防有效。一组10例酒精性肝硬化伴食管静脉曲张破裂出血患者80g/kg的rFa一次性静脉缓慢注射，5例患者出血迅速控制且持续至少12h12。肝移植手术过程中，为纠正由于凝血因子合成障碍或纤溶亢进而出血，需要替代治疗。即使大剂量新鲜冰冻血浆（PCC），亦难以完全纠正肝移植手术中复杂的出凝血异常，而大剂量PCC有导致动静脉血栓形成或DIC的危险，使用rFa可克服以上缺点。李宏等13选取20例择期行原位肝移植术的终末期肝病患者，Child-pugh分级B或C级，术前均存在凝血功能障碍。于切皮前
10、5min静脉注射rFa4080g/kg，结果发现，与注药前即刻相比，PT和INR在注射后120min内的各个时间点明显降低，而PTA（凝血酶原活度）明显增加。APTT(活化部分凝血活酶时间)在注药后15min120min内的各个时间点明显缩短，而TT（凝血酶时间）在新肝期30min明显延长。各时间点Fib、PLT、DD差异无统计学意义。术中输注浓缩红细胞116U，出血总量6004000ml，其中使用rFa后120min内出血量200400ml，给药期间未发生过敏反应，术后未发生静脉血栓等并发症。5、 rFa在其他外科手术和严重创伤出血中的应用在面部血管瘤手术和前列腺手术切除术，术前预防性使用r
11、Fa治疗，术中出血明显减少，手术野暴露清楚，减少了输血次数。rFa同样对严重创伤出血治疗有效。Martinowitz等14在一组19例广泛创伤同时伴有凝血功能异常的患者采用rFa治疗，15例出血得到控制，而其他4例因伴有严重的酸中毒或休克对rFa治疗反应差。据英国37 000女性统计，产后大出血（1 000ml）发生率为1.33%，急症剖腹产比选择性剖腹产和产道分娩的出血危险性明显增加。文献报道应用rFa治疗10例急症出血产妇：90120g/kg使大多数病例出血停止15。由于rFa用于严重创伤大出血的治疗经验仅限于病例报道，有待进一步随机对照研究加以证实。6、 rFa治疗的安全性rFa主要通过
12、与组织因子结合经外源性凝血途径发挥止血作用，它能在活化的血小板表面促进凝血酶产生，而不激活全身性凝血系统，且形成的血栓稳定，不易被纤溶降解4、5。这些药理学特点为rFa在围术期临床应用的安全性提供了依据。但是Abshire等16通过对2000多例血友病患者超过70万例次使用rFa治疗的疗效进行总结研究发现，大约1%的患者会出现较严重的不良反应，包括心肌梗塞，脑梗，肺栓塞，深静脉血栓形成等，并发现此类血栓事件多发生于先前有血栓形成高危因素（如糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、高龄等）的患者。2005年Paparella等17选取2002年2004年期间接受心脏手术且术中或术后应用rFa治疗难治性出血
13、的16例病例(患者平均年龄6014.9岁)进行了回顾性研究，结果表明使用rFa后能够显著减少出血总量、血小板及冷藏血输血量。4例患者（25%）术后发生严重的血管栓塞或血栓形成症状。1例为胸主动脉瘤破裂患者，术中给予rFa30g/kg，出血停止，后出现左髂动脉血栓形成；2例为A型动脉夹层患者术中分别给予rFa87g/kg和24g/kg后分别出现脑部多处血栓形成和右髂动脉血栓；另1例为异体心脏移植患者，术中给予rFa43g/kg术后左室广泛急性心肌梗塞，之后死亡。作者认为rFa止血作用明显，但可能引起严重的血栓症状，心血管疾病、糖尿病、高龄等是血栓形成的高危因素，在伴有上述危险因素的患者中使用rF
14、a治疗应该慎重。众所周知，围术期大出血一直是困扰外科学发展的一大难题，传统的解决办法是输注大量的库存血、血小板、新鲜冰冻血浆和冷沉淀，但使用大量的血制品不仅增加包括HIV、肝炎病毒等血源性疾病的感染机会，并且大量输注还会增加心肺负担，rFa克服了上述血制品的众多缺点，对围术期出血性疾病的患者有明显的止血效果，为临床节约用血探索到一条新的途径，但必须严格掌握该药的适应症，严防血栓等不良事件的发生。参考文献1 He S , Blombk M , Jacobsson Ekman G , et al . The role of role of recombinant factor a(Fa) in f
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