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1、,1,2007.11.11 江苏扬州,施 毅,肺隐球菌病的诊断与治疗,真菌按形态分类,霉菌（mold）组织内、培养基中均呈菌丝型生长 如曲霉属、毛霉属 酵母菌（yeasts）以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属 双相型真菌（dimorphic fungus）同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌 如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,酵母菌 隐球菌,IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支气管肺部真菌感染 引起IPF
2、I常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等 IPFI分为原发性和继发性两种,侵袭性肺部真菌感染(Invasive Pulmonary Fungal Infection，IPFI),临床常见的条件性真菌感染,念珠菌病：最常见，占血源感染的第位 曲霉菌病：器官移植常见合并症，血液系统恶性肿瘤病人发病可达30 隐球菌病：AIDS发病率为1020 接合菌病：多见于糖尿病和烧伤病人,定义：隐球菌病（cryptococcosis）是吸入隐球菌引起的急性、亚急性或慢性真菌病。它既能感染免疫功能强的宿主，也能感染免疫功能受损的宿主。如果是播散性病变，极易侵犯中枢神经系统，如
3、隐球菌脑膜炎（最常见），其次是肺和皮肤的感染，也可累及骨骼及其它内脏器官。 肺部：原发性肺部感染没有特异性症状，且通常是亚临床表现的。 分布：世界范围。 主要致病原：新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）。,隐球菌病（Cryptococcosis）,隐球菌属的常见真菌,90%隐球菌 病由其引起,共17个种，9个变种,隐球菌病原学,圆形或卵圆形酵母菌，直径417m。呈多边芽殖，大部分菌株有宽厚的荚膜包裹，荚膜由粘多糖组成，厚约35m。一般为单芽，厚壁。在固体培养基中，大部分菌种呈粘液状，无假菌丝或假菌丝发育不全，赖出芽生殖。,隐球菌病原学,隐球菌是一种腐物寄生性酵母菌。广泛
4、分布于世界各地，可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来，也可从健康人的皮肤、粘膜和粪便中分离出来。,积累的鸽粪是新生隐球菌新生变种 的自然宿主,树洞中积累的的碎木片是新生隐球菌 格特变种的自然宿主,树叶培养有新生隐球菌格特变种生长,分布：世界各地。 人群：易感染男性，男女比例在HIV阴性者约为2：1，在HIV阳性者则为5：1到11：1；可发生于任何年龄，儿童少见，40岁到60岁者多见。 传播：有人到人的传染，没有动物到人的传播。 感染途径：吸入环境空气中的隐球菌孢子，是感染的主要途径；亦可通过皮肤接种、器官移植、针和刀等的伤害，以及食进带菌的食物而感染。 发病：隐球菌病少数可为原发性，多数为继发性；
5、没有医院内爆发传染的证据。,隐球菌病流行病学,隐球菌病流行病学,隐球菌病的发生率越来越高，在国外已成为AIDS最常见并发症之一，同时也是AIDS患者死亡的首要原因。这是因为HIV感染者单核细胞抗隐球菌免疫能力下降，同时隐球菌抗原降低了细胞介导免疫作用，使得隐球菌在宿主体内更易存活。 隐球菌常侵犯中枢神经系统，尤其在AIDS患者。原因可能为：脑脊液中缺乏抗体；脑脊液中缺乏补体激活系统；脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长。,隐球菌病,中枢神经系统感染（80%） 皮肤（10%15%） 肺（常为隐性） 骨骼（10%） 其他任何器官,隐球菌感染的发病机制,健康人不易感染新生隐球菌，因此只有当机体抵抗力下降
6、，病原菌才易于侵入宿主体内，造成隐球菌病。 隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位。病变多仅局限于肺部，很少出现症状，常有自愈倾向。 若因过度劳累或有免疫缺损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，且多侵入中枢神经系统。,隐球菌感染的病理改变,隐球菌在组织内引起慢性炎症反应。 早期形成胶样病灶，炎症反应轻微，中性粒细胞很少，只有少数淋巴细胞和组织细胞浸润；新鲜活动的病灶中可见大量隐球菌。 晚期病变为肉芽肿性，病变区域纤维组织增生，其间有大量巨噬细胞、异物巨细胞和淋巴细胞，多数
7、胞浆内都可有隐球菌；以后病灶可由纤维组织包围或形成纤维疤痕。 病变类型与患者免疫状态有关，免疫力正常者常形成非干酪性肉芽肿性病变，在巨噬细胞胞浆内含有被吞噬的隐球菌；而免疫力低下者则不易见到肉芽肿形成，在肺泡腔中会充满隐球菌孢子，炎性细胞少见；坏死和空洞少见。,肺隐球菌感染的病理改变,肺组织切片，HE染色 X40，见明显的吞噬细胞,肺组织切片，HE染色，X100，见吞噬细胞内有隐球菌孢子,肺隐球菌感染的病理改变,肺组织切片，PAS染色 X40，见组织中散在的隐球菌孢子,肺组织切片，嗜银染色，X100，见大量的隐球菌孢子，并有典型的芽孢,脑隐球菌感染的病理改变,主要表现为脑膜炎，脑膜增厚，蛛网膜
8、下腔内有大量稠厚的胶胨样物质和少数巨噬细胞；可有肉芽肿形成。脑膜可与脑组织粘连。脑组织可形成许多小囊腔，腔内充满隐球菌及其所排泌的胶样物质。周围脑组织可因缺血而发生软化。后期，肉芽肿性病灶可发生在脑膜、脑实质和脊髓。,肺隐球菌病的临床表现,肺部隐球菌病可单独存在，或与其它部位的隐球菌病同时发生。 症状有轻度咳嗽、咳少量粘液痰或血痰、胸痛、低热、乏力及体重下降等。少数病例呈急性肺炎表现，偶有胸痛或肺实变和胸腔积液的体征。 约1/3到一半的肺部病变者表现为肺部结节影，而无任何症状，常是胸部X线检查中被发现，易误诊为肺结核或肺癌。,隐球菌病的影像学表现,肺隐球菌病的X线表现：多种多样，无特异性改变
9、。 类型：孤立性块影，多见于原发性肺隐球菌病；单发或多发结节影；单发或多发斑片状影，约10%患者有空洞形成，常为继发性肺隐球菌病；弥漫性粟粒状阴影；急性间质肺炎型，此型少见。所有类型中钙化和干酪性坏死罕见。 肺隐球菌病X线表现易与肺癌、肺转移性肿瘤、肺结核、韦格内肉芽肿等疾病相混淆。尤其是孤立的大球形灶与肺癌不易鉴别。,肺隐球菌病,肺隐球菌病,X-ray showing pulmonary cryptococcal infection right upper lobe,肺隐球菌病,脑隐球菌病的临床表现,中枢神经系统感染以隐球菌脑膜炎最为常见。 约有37%的HIV阴性隐球菌病者有隐球菌脑膜炎，约
10、6%到11%的AIDS患者会感染隐球菌性脑膜炎。30%50%隐球菌脑膜炎患者有较严重的全身性疾病。本病治疗较为困难，死亡率较高（20%30%）。 一般起病缓慢，初起时症状不明显，以后转为持久性并逐渐加重。常有发热，偶可高热，并出现脑膜脑炎的症状和体征。少数有偏瘫。 少数病例的进展相当迅速，或反复缓解、复发使病程迁延多年之久。,脑隐球菌病,MRI scans showing multiple cryptococcomas white masses in the brain.,脑隐球菌病,MRI scans showing multiple cryptococcomas white masses
11、in the brain.,皮肤黏膜隐球菌病的临床表现,皮肤粘膜隐球菌病罕见单独发生，可为原发性或继发性，后者常与脑膜及肺部病变并存。 约1015的全身性隐球菌病患者有皮肤、粘膜损害，其中以粘膜病变较多见。 黏膜病变常发生于鼻中隔、牙龈、舌、硬颚、软颚、扁桃体及咽喉等处。皮肤损害好发于面颈部、胸背及四肢，初为软疣样或粉刺状丘疹、结节或脓肿，继而中央溃破。流出少量带粘液血性脓液，内含隐球菌。,Primary cutaneous cryptococcosis on the forearm of an adult human Cryptococcus neoformans var. gattii.
12、Note papule-like lesion, which is beginning to ulcerate.,Ulcerated perianal skin lesion caused by Cryptococcus neoformans var. neoformans in an HIV+ patient.,皮肤黏膜隐球菌病的临床表现,Molluscum contagiosum like lesions caused by Cryptococcus neoformans var. neoformans in an HIV+ patient.,皮肤黏膜隐球菌病的临床表现,Ulcerated
13、 skin lesion caused by Cryptococcus neoformans var. neoformans on the forearm of an HIV+ patient,其它隐球菌病的临床表现,骨和关节隐球菌病：大多为全身感染的一部分，很少单独发生。全身骨骼均可累及，但以骨突、颅骨及脊椎为多。关节很少受累。患处肿痛，骨损害呈慢性多发的散在破坏性病变，可有肿胀及疼痛，可有瘘管形成，排出蛋白样脓液。X线示多发性溶骨性改变。 内脏隐球菌病：系由播散引起。心、睾丸、前列腺、眼部等常可波及，但不波及肾、肝、脾、淋巴结等部位。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核相似。偶可侵及眼或通过血
14、行播散而入眼色素层、视网膜、晶状体等。个别情况下可侵犯心脏，引起心内膜炎。,隐球菌病的诊断,确诊依据 活检组织病理组织学证据； 血液和无菌腔液（如脑脊液）隐球菌直接镜检或培养阳性。,确诊依据,Tissue section stained by haematoxylin and eosin (H&E) showing numerous encapsulated yeast cells. C. neoformans was isolated.,India ink preparation of cerebrospinal fluid from a patient with cryptococcal
15、meningitis showing a budding yeast cell of C. neoformans surrounded by a characteristic wide gelatinous capsule.,确诊依据,Methenamine silver (GMS) stained tissue section of lung showing typical encapsulated yeast cells of C. neoformans.,Methenamine silver (GMS) stained tissue section of lung showing aty
16、pical non-encapsulated yeast cells of C. neoformans.,临床诊断的微生物学依据,合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性； 血液、胸液标本隐球菌荚膜多醣体抗原阳性； 隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体，患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原的相应抗体；但由于患者血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体的阳性率不高，且特异性不强，假阳性太高。,Mixed culture of C. neoformans（新生隐球菌） and C. albicans（白念珠菌） on bird seed agar (Guizotia seeds) show
17、ing the distinctive brown colonies of C. neoformans, due to the selective absorption of pigment from the media, compared to the white colonies of C. albicans.,临床诊断的微生物学依据,Canavanine-glycine-bromothymol blue medium can be used to distinguish C. neoformans var. neoformans (medium remains yellow) from
18、C. neoformans var. gattii (medium turns a deep blue in 2-3 days).,临床诊断的微生物学依据,新生隐球菌格特变种,新生隐球菌新生变种,Basidiospores of Cryptococcus neoformans var. neoformans following mating of two compatible strains MAT and MAT a.,临床诊断的微生物学依据,Iatron serotyping kit can be used to serotype isolates of Cryptococcus neof
19、ormans.,临床诊断的微生物学依据,A positive cryptococcal antigen latex test. It should be noted that the detection of cryptococcal capsular polysaccharide antigen in spinal fluid is now the method of choice for diagnosing patients with cryptococcal meningitis. In AIDS patients, cryptococcal antigen can be detect
20、ed in the serum in nearly 100% of cases. However, in non-AIDS patients antigen detection in serum is less sensitive with only about 60% of patients with cryptococcosis reported as being positive.,临床诊断的微生物学依据,治 疗,隐球菌病的治疗，首选二性霉素B（AmB），不推荐单独使用氟胞嘧啶；药物治疗主要为AmB与5-氟胞嘧啶的联合治疗，或其它抗真菌药物联合治疗。 肺隐球菌病的治疗常根据患者症状轻重和
21、免疫功能状态而选用不同的治疗药物： 免疫未受损患者，如果仅有局灶性肺受累，也无症状者，确认脑脊液参数正常，脑脊液和尿培养阴性，没有皮肤、骨或其他肺外组织病变迹象，可不需治疗而观察病情变化。 有呼吸系统症状者，但无脑膜炎时，则视症状严重度选用不同治疗药物。,治 疗,艾滋病患者的治疗反应常较差。但仍建议初始治疗时用AmB和氟胞嘧啶，并至少维持2周，然后口服氟康唑（开始治疗用氟康唑者，死亡时间比用AmB者要早，且停药后大多数病例会复发）。 隐球菌性脑膜炎的治疗主要为AmB与5-氟胞嘧啶的联合治疗。氟康唑用于治疗无艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎的最佳剂量和疗程尚有待确定。伊曲康唑200400mg/d，口服
22、2个月以上，也曾成功地用于隐球菌脑膜炎的治疗，但其疗效似乎稍低于氟康唑。,治疗,肺隐球菌病治疗,治疗,隐球菌脑膜炎治疗方案,巩固期和加强期也有应用伊曲康唑治疗的成功报道. N Engl J Med.1997,337:15-21.,治疗,手术疗法：限局性病灶如皮肤、胸部肉芽肿及脓疡，或肺部肉芽肿及空洞等，在未合并中枢神经系统隐球菌病的情况下，可以考虑手术切除。于手术前后均须用AmB或氟康唑等药物治疗，以控制隐球菌感染。 其他药物：此外羟二脒簪、放线菌酮（Actidione，Cycloheximide）等亦可用于治疗内脏隐球菌病。磺胺及碘化钾等可作为辅助治疗。,我国指南中肺隐球菌的抗真菌治疗,肺隐球菌病 播散性肺隐球菌病推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑 不伴脑膜炎的非艾滋病患者亦可选择伊曲康唑,肺隐球菌病,病例 （2000年7月，病案号263475） 夏XX，男性，40岁，南京市人 主诉：发热、咳嗽10天 既往体健，无服用糖皮质激素、免疫抑制剂史 PPD（），免疫球蛋白正常 追问病史，有反复近距离接触鸽子史 诊断：右下肺隐球菌球（肺穿刺物病理）；氟康唑手术治愈,肺隐球菌病,肺隐球菌病,肺隐球菌病（病理）不同的染色方法,六铵银,H-E,PAS,谢谢！,