1、第二十章第二十章治疗神经退行性疾病药物治疗神经退行性疾病药物苏州大学医学部药学院药理学系苏州大学医学部药学院药理学系盛瑞盛瑞第四篇 中枢神经系统药理学中枢神经退行性疾病中枢神经退行性疾病是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变性和缺失而产生疾病的总称性和缺失而产生疾病的总称帕金森病帕金森病Parkinsonsdisease,PD阿尔茨海默病阿尔茨海默病Alzheimersdisease,AD亨廷顿氏舞蹈病亨廷顿氏舞蹈病Huntingtonsdisease,HD肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症Amyotrophiclateralsclerosis,AL
2、S病理特征病理特征中枢神经元退行性变、缺失中枢神经元退行性变、缺失蛋白质异常聚集物蛋白质异常聚集物PD：-synucleinAD：tauALS：SOD帕金森病帕金森病(Parkinsonsdisease,PD)又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神经退行性疾病。系功能障碍的中枢神经退行性疾病。英国人英国人J.Parkinson于于1817年首先描述而得名。年首先描述而得名。Clinicalsymptoms静止性震颤静止性震颤：口唇、舌和头部：口唇、舌和头部肌强直肌强直：四肢铅管样强直：四肢铅管样强直面具状脸面具状脸运动迟缓运动迟缓
3、拖曳拖曳“慌张步态慌张步态”“小写症小写症”植物神经功能障碍：植物神经功能障碍：油脂脸、垂涎油脂脸、垂涎大小便困难大小便困难精神症状和智能障碍精神症状和智能障碍：忧郁：忧郁痴呆痴呆病理学特征病理学特征黑质致密带多巴胺神经元缺失黑质致密带多巴胺神经元缺失纹状体神经末梢退行性病变纹状体神经末梢退行性病变+2025/7/11DADAAChACh正常人正常人帕金森病人帕金森病人治疗治疗抗帕金森病药物分类抗帕金森病药物分类拟多巴胺药拟多巴胺药胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药AChDA拟多巴胺类药拟多巴胺类药AADC多巴胺多巴胺多巴多巴返回返回DA能能神经末梢神经末梢MAOCOMT由肾排泄由肾排泄酪氨酸酪氨
4、酸THDAR一一拟多巴胺类药拟多巴胺类药DA前体药：前体药：左旋多巴左旋多巴(levodopa)左旋多巴降解抑制药左旋多巴降解抑制药AADC抑制剂：卡比多巴抑制剂：卡比多巴(carbidopa)MAO-B抑制剂：司来吉兰抑制剂：司来吉兰(selegiline)COMT抑制剂：抑制剂：托卡朋托卡朋(tolcapone)中枢中枢DA受体激动药：溴隐亭受体激动药：溴隐亭(bromocriptine)影响影响DA释放和再摄取药：金刚烷胺释放和再摄取药：金刚烷胺(amantadine)左旋多巴（左旋多巴（Levodopa,L-dopa)AADC卡比多巴临床应用临床应用抗帕金森病：与外周抗帕金森病：与外周
5、AADC抑制剂合用抑制剂合用轻症及年轻患者疗效好轻症及年轻患者疗效好肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤疗效差23周起效，周起效，16月获最大疗效月获最大疗效疗效与用量和疗程有关，疗效与用量和疗程有关，35年疗效已不显著年疗效已不显著对抗精神病药所引起的帕金森综合征无效对抗精神病药所引起的帕金森综合征无效治疗肝性脑病：中枢生成治疗肝性脑病：中枢生成NE不良反应不良反应早期反应早期反应胃肠道反应：胃肠道反应：80，恶心、呕吐、食欲不振，恶心、呕吐、食欲不振心血管反应：心血管反应：30%，体位性低血压，体位性低血压长期反应长期反应运动障碍：不自主异常运动运动障
6、碍：不自主异常运动On-offresponse“开开-关反应关反应精神症状：精神错乱，幻视等精神症状：精神错乱，幻视等多巴脱羧酶抑制剂多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴卡比多巴(carbidopa）不能通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶不能通过血脑屏障，抑制外周多巴脱羧酶单独应用基本无药理作用，与左旋多巴合用单独应用基本无药理作用，与左旋多巴合用减少左旋多巴剂量减少左旋多巴剂量75不良反应明显减少不良反应明显减少常用制剂常用制剂卡比多巴与卡比多巴与L-DOPA的复方制剂的复方制剂心宁美（卡左双多巴，心宁美（卡左双多巴，1:41:10）苄丝肼与苄丝肼与L-PODA的复方制剂的复方制剂美多巴（多巴丝肼，美多巴
7、多巴丝肼，1:4）MAO-B抑制剂抑制剂司来吉兰（司来吉兰（selegiline)MAO-B主要分布于黑质主要分布于黑质-纹状体，降解纹状体，降解DA自由基清除剂，延迟神经元变性和自由基清除剂，延迟神经元变性和PD发展发展可减少可减少L-dopa的用量而不影响疗效的用量而不影响疗效盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。盐酸司来吉兰片，停止右手的震颤。选择性选择性COMT抑制药抑制药恩他卡朋恩他卡朋(entacapone)外周外周COMT抑制剂，使更多左旋多巴进入脑组织抑制剂，使更多左旋多巴进入脑组织改善改善“开开-关关”现象现象Stalevo=恩他卡朋左旋多巴卡比多巴恩他卡朋左旋多巴卡比多巴多巴胺
8、受体激动剂多巴胺受体激动剂溴隐亭（溴隐亭（bromocriptine)中枢中枢D2受体激动剂受体激动剂黑质纹状体黑质纹状体D2受体：受体：PD结节漏斗部结节漏斗部D2受体：泌乳、闭经等受体：泌乳、闭经等不良反应多不良反应多易引起幻觉、幻听等精神系统不良反应易引起幻觉、幻听等精神系统不良反应对外周对外周DA受体、受体、受体弱激动作用受体弱激动作用影响影响DA释放和再摄取药释放和再摄取药金刚烷胺金刚烷胺(amantadine)合成抗病毒药合成抗病毒药抗抗PD作用机制作用机制促使促使DA能神经元释放能神经元释放DA抑制抑制DA再摄取再摄取直接激动直接激动DA受体受体较弱的抗胆碱作用较弱的抗胆碱作用特
9、点：快效、短效特点：快效、短效110天见效天见效失效也快，失效也快，68周疗效减退周疗效减退中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药苯海索苯海索(trihexyphenidyl,安坦安坦(artane)对中枢对中枢M受体阻断药受体阻断药对震颤效果好，对运动迟缓效差对震颤效果好，对运动迟缓效差主要用于抗精神病药引起的锥体外系反应（迟发主要用于抗精神病药引起的锥体外系反应（迟发性运动障碍除外）性运动障碍除外）阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimersdisease)即早老性痴呆，是一组病因未明的原发退行性脑变性疾病。即早老性痴呆，是一组病因未明的原发退行性脑变性疾病。以认知功能障碍和记忆损害对特征。以认知功能
10、障碍和记忆损害对特征。病理改变主要为脑萎缩，皮质下胆碱能神经元减少，神经元病理改变主要为脑萎缩，皮质下胆碱能神经元减少，神经元内内NFT和和SP形成。形成。治疗策略治疗策略增加中枢胆碱能神经功能增加中枢胆碱能神经功能胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂多奈哌剂，石杉碱甲，加兰他敏，卡巴拉汀多奈哌剂，石杉碱甲，加兰他敏，卡巴拉汀NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂美金刚美金刚思考题思考题常用的治疗常用的治疗PD药物有哪些？药物有哪些？为何采用左旋多巴与卡比多巴合用治疗为何采用左旋多巴与卡比多巴合用治疗PD？左旋多巴在应用中产生的不良反应有哪些？应用左旋多巴在应用中产生的不良反应有哪些？应用时应注意什么？时应注意什么？
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