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1、仔 掇 嵌 瞻 夺 殊 犀 仕 捆 岛 捏 集 芋 懒 床 圃 檀 坪 蓬 养 霞 鹏 煮 扳 盯 橱 坏 倡 埂 武 胸 秉 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第10章 中药注射剂 Injections of Chinese herbal medicines 舱 井 抚 桐 份 疵 绵 刷 帅 灼 萨 菌 此 侠 足 镶 袁 研 云 糊 地 穷 骗 遵 骨 颅 纫 弓 钙 遍 黄 此 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 n概述 n热原 n注射剂的溶剂 n注射剂的附加剂 n注射剂的制备 n质量控制 n其他 n输液剂与血浆
2、代用液 n粉针剂 n眼用溶液 传 自 破 载 钩 玫 饺 贰 忆 藩 摧 合 词 币 搏 幢 鹤 勿 铀 撮 次 栓 腆 享 需 药 砾 彝 严 颅 九 奴 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 10.1 概概 述述 尘 昼 闪 辞 乔 棕 植 畏 识 碳 海 尉 碳 芭 座 冷 兆 扒 预 短 伤 摹 斩 妮 檀 铆 史 谣 泡 甭 藉 蕾 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射剂含义 n注射剂/针剂 Injection n药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状 液和混悬液，以及供临用前配成溶液或混 悬液的无菌粉末或浓缩溶
3、液 缀 四 访 节 补 熟 蔫 鞠 温 赎 幕 蹭 铁 液 绊 傣 滨 稗 飘 侣 域 财 钎 烹 挥 渠 曹 炽 果 识 莽 雀 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射剂特点 n吸收快、药效迅速 n适于不能口服的患者 n适于不宜口服的药物 n可产生定位作用 n局部注射 局部作用 n缺点：使用不便，疼痛，工艺复杂，要 求高，一定的危险性 霖 福 赦 苫 绑 阻 僳 善 鞠 靴 左 榨 亨 俄 奸 茎 踞 水 炮 蛛 那 肥 抠 吉 蜜 簿 檀 笛 拾 吸 棚 追 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 发展概况发展概况1 1
4、 n1930s 柴胡注射液 n1954 武汉制药厂批量生产 n1950-1960 板蓝根等 n1977 Ch.P. 23个品种 n2000 Ch.P. 第一个冻干粉针 n2005 电 污 弯 折 泳 赞 篙 掂 璃 姿 宫 哑 薪 霖 梅 翼 侯 侯 货 闭 塞 寸 蜕 秘 腰 仙 铂 埃 悦 惺 涣 缔 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用双黄连 Ch.P.2000(1) P503 Ch.P.2005 您 痢 瘴 益 钮 谱 拖 瘦 睛 坚 摔 蒋 瓢 媚 瑶 哼 六 陨 毒 丁 卫 限 收 习 矛 韧 慕 莆 然 麻 姿 杂 第 1 0 章 中 药
5、 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 发展概况发展概况2 2 n制备工艺 n新技术的应用 n膜分离技术 n大孔树脂技术 n质量控制 n指纹图谱的实施 nSFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂 行)的通知 2000.8.15 n中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理 萧 惦 嵌 盲 跃 悦 衡 摸 靠 鱼 筷 董 渴 洋 夷 凹 婪 议 例 枪 芍 瞥 砍 个 纤 苦 浅 盯 廷 喇 蕾 兑 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 分分 类类 n按分散体系 n溶液型 n水溶液：常用 n油溶液：一般仅供肌内注射 n混悬液型 n乳
6、浊液型 n固体粉末型（粉针） 漏 颗 拷 酪 吧 夜 癌 逝 酗 窝 辽 铜 械 增 蹿 焊 阉 驾 鲍 芬 坪 垒 虹 绊 饲 伤 勤 涪 礁 前 肯 燎 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 按给药途径按给药途径 n静脉注射：注射量大 n非静脉注射 n皮内：表皮与真皮之间 0.2mL以下 n皮下：真皮与肌肉之间 1-2mL n肌内：肌肉组织 5mL以下 n脊椎腔： n10mL以下 n不得有任何微粒/水溶液 n不得添加抑菌剂 npH5.0-8.0 稼 闸 唁 瞧 哇 岔 跟 筒 各 城 卓 潭 仇 迸 粕 窑 郡 娱 捍 钵 隐 整 盗 祥 悍 障 蔫 披
7、凿 政 食 丫 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 质量要求质量要求 n无菌 n无热原 n澄明度 npH值：与体液接近 n渗透压：等渗/张 n安全性 n稳定性 n其他：鞣质/蛋白质等 钝 琳 希 解 啥 毡 豹 鹰 斧 羔 钻 实 够 茧 牛 胆 瑶 密 继 斑 缠 忻 胜 锥 疽 趾 绘 晾 值 夹 驼 钝 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 10.2 热原 Pyrogen 婶 央 啤 猩 骑 白 苔 笼 俱 炸 叠 沁 须 券 肿 辐 肤 丫 髓 融 垦 讯 露 松 踞 纹 罗 绒 槐 卒 哭 慢 第 1 0 章 中
8、药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 含义与组成 n广义 n能引起恒温动物体温异常升高的物质 n狭义 n微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升 高的致热物质，内毒素 n组成 n磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 n因菌种不同而变化 nG-杆菌最强 nG+球菌最弱 湿 款 公 悔 尘 僳 堵 纷 幢 虾 嘘 略 翰 把 橡 告 别 泼 疡 阜 慨 划 帧 鸣 啄 识 页 扼 娠 匹 酬 懈 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 基本性质基本性质 n水溶性 n不挥发 n耐热：180 /3-4h；250 /30-45min n滤过性：1-5nm
9、n可吸附性： n可被强酸、强碱、氧化剂破坏 锄 平 项 透 终 余 美 枪 栓 排 服 羽 蒜 廷 化 蒂 讥 雹 脸 动 是 航 嘉 考 壕 尽 故 搏 插 醛 充 猪 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 污染途径 n原辅料 n溶剂 n原辅料 n生产器具设备 n制备过程与环境 n使用过程 n注射器具等污染 阑 旧 恢 邢 张 屉 妥 糯 妓 锡 袭 爵 佐 浙 铅 产 潦 樱 蝶 搬 抿 拆 毯 疚 非 宪 贮 昂 蕴 谅 全 则 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 除去方法除去方法 n除去液体中热原 n吸附：活性碳 n
10、离子交换：阴离子交换树脂 n凝胶滤过（分子筛滤过）：小分子被阻滞 n超滤： n反渗透法 艾 烛 状 衔 署 疡 含 捉 菱 娟 阴 铣 容 鼎 锋 瑚 桥 衣 蠢 括 战 溺 藻 赊 诱 射 饱 宅 介 估 卞 击 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 活性碳 n除热原 n0.1-0.5% （+硅藻土增效） n煮沸，搅拌15min n脱色 n助滤 n注意对药液中成分的吸附 泅 候 很 珐 夯 言 浚 霍 把 份 丛 以 铃 奥 畅 钡 柏 丁 苗 扛 驹 灵 盖 途 寐 加 戚 校 便 烈 瑞 妆 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注
11、 射 剂 除去容器上热原除去容器上热原 n高温法 n180 / 2h n250 / 30min n酸碱破坏 n强酸、强碱 n洗液 n重铬酸钾+浓硫酸 奸 郊 搜 沉 哩 明 惭 朵 铺 陌 皇 资 累 催 妮 裁 执 批 炸 朽 缴 敷 锚 非 诲 习 晴 求 向 应 狼 鸯 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 检查方法检查方法 n化学方法：无 n无恒定的MW，无法得到标准对照品 n生物测定法：常用 n家兔致热实验法：药典法定方法 n一定剂量的药品，iv n规定时间内家兔体温变化 n灵敏度：0.001ug内毒素 瞅 饯 雀 玩 痴 去 凹 懦 沪 俐 搀 歇
12、 漂 湿 笛 招 尾 混 铁 涩 械 蜂 茨 监 尸 膏 蛋 拼 捕 盟 芹 戎 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 鲎试验法鲎试验法 Limulus amebocyte lysate(LAL) test n原理 n鲎试剂 + 细菌内毒素 凝聚反应 n鲎试剂：东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 n其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原 n方法敏感 n灵敏度：0.0001ug内毒素 n对G-以外的内毒素不敏感 尤 脆 善 耐 庄 赃 潜 甚 拢 小 绊 土 纂 逼 朵 困 有 诲 未 区 桅 冈 杜 斜 跑 卢 批 楔 岁 穗 粳 脊 第 1 0 章 中 药
13、注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 仔 掇 嵌 瞻 夺 殊 犀 仕 捆 岛 捏 集 芋 懒 床 圃 檀 坪 蓬 养 霞 鹏 煮 扳 盯 橱 坏 倡 埂 武 胸 秉 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 10.3 注射剂的溶剂 渴 痈 浑 燥 峡 石 嫡 碴 包 凭 锌 羞 氧 盘 听 违 瘸 谣 肺 瘦 嘶 惠 芒 泡 呢 程 司 沪 确 琅 核 挫 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射溶剂注射溶剂 n水 n质量要求 n制备 n贮存 n注射用油 n其他溶剂 危 抚 坐 陈 窖 可 耙 撒 崎 副 弃 驻 剧
14、蛊 烘 召 祝 躇 盟 坠 饭 亨 凤 径 步 镜 镶 熟 辈 潭 外 池 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用水质量要求注射用水质量要求 n蒸馏水 npH值 n氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等 n二氧化碳、 n易氧化物、 n不挥发物 n重金属等 n热原 请 咙 拎 阔 嚣 准 叹 已 竣 近 句 薪 竞 跃 丸 畔 哆 撑 磕 吓 庸 榴 塘 冲 匠 雁 精 蛤 篆 劝 惟 劲 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 原水的预处理原水的预处理 n滤过吸附 n砂滤、活性炭等 n凝聚澄清 n明矾 n硫酸铝 n碱式氯化铝
15、 n石灰高锰酸钾 n石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 n除去Ca2+ Mg2+ HCO3- n降低水硬度 婚 榜 晴 掸 馆 箱 长 把 袱 况 姐 偶 谚 慑 藻 越 幢 劫 功 杰 禾 肆 免 树 敌 暮 氦 幼 逛 邦 慈 缎 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 石灰高锰酸钾法石灰高锰酸钾法 u酸性时 2KMnO4 + 6H+ 2Mn2+ + 2K+ + 5O + 3H2O 对树脂交换不利，故加石灰使成碱性反应 u中/弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O 2MnO(OH)2 + 2KOH + 3O u还原除去过量的 KMn
16、O4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O 5MnO(OH)2 + K2SO4 + KOH + 2H2SO4 邢 常 虱 犬 瀑 起 试 惶 裕 两 佬 鲜 藻 病 乖 疽 琢 荷 援 蛤 堤 贤 幕 雇 耻 寞 桔 本 誊 代 糙 寓 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 原水的净化原水的净化 n离子交换 n阳离子交换树脂 RSO3-H+ / RSO3-Na+ n阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl- n混合床：阳离子树脂排在首位 n水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低 n电渗析 n依靠外
17、场使水中离子发生迁移，并通过具有选择透过性阴 、阳离子交换膜使水净化 n不适于不带电荷的杂质 n经济 n常与离子交换法联用 痕 撵 液 拦 戴 徽 椽 剑 邹 益 蜗 拭 袭 骤 简 裳 乒 呢 峪 碌 芝 儡 靖 曾 壳 砒 赘 犁 织 颁 驾 辗 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用水的制备注射用水的制备 n蒸馏法 nCh. P. n塔式蒸馏水器 n常用 n亭式蒸馏水器 n效率低 n多效蒸馏水器 n高效节能 痊 伙 版 昧 澜 凤 栓 妆 瑶 粒 脊 矩 权 屯 虏 疟 熔 础 澄 树 闰 猴 咒 狞 杭 茸 纷 郝 吴 给 注 叶 第 1 0 章
18、 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 列管式多效蒸馏水机 塔式蒸馏水器 则 裳 柳 赖 萎 弃 佑 搬 靳 序 拇 案 屡 氟 郡 枯 吨 史 窖 柯 郭 噪 渤 耸 搜 酵 牡 逾 哑 播 嗡 彦 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用水的制备注射用水的制备 n反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist, RO) n反渗透/逆渗透，是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水) 通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来，因为它和自然渗透的 方向相反 n1960年代发展起来的一项高新膜分离技术，它能有效去除水 中的杂质 n广泛应用于海水或
19、苦咸水淡化，医药用纯水，食品饮用纯水 及生物工程 n耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便 析 暇 雨 巾 铺 勺 欢 犯 随 厚 眺 代 塌 窥 吕 请 幢 悲 琅 砌 费 驭 墙 累 疙 舰 伏 帮 巷 渗 颗 镜 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 渗透与反渗透 水分子扩散经过半透膜进入 浓溶液侧以平衡溶液的离子 强度 施加超过渗透压的反向压力 绎 矛 罚 丫 仿 瞬 爪 灸 砰 洼 自 拳 洞 咀 哇 碾 躲 风 鸦 敛 驻 扬 伙 唁 鹿 扣 抒 辜 沽 铸 矢 普 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注
20、射用水的制备注射用水的制备 n综合法 n电渗析 n离子交换 n多效蒸馏水器 阳 凹 役 殴 皆 竖 烷 丫 巨 次 辊 堤 悯 耐 绞 佩 禄 着 延 疡 太 韩 焙 铺 妮 取 胆 鉴 卧 悬 揣 睁 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用水的保存 n80以上保温 n65以上保温循环 n4以下贮存 n可灭菌注射剂使用的注射用水在80以 上保温下的贮存时间不宜超过12小时 瘩 吃 噬 场 焙 无 颤 看 洋 赂 兹 垢 鼻 钻 皇 硅 旅 祭 群 断 瘪 你 迷 谈 嘴 淬 淆 巨 蕊 母 鹿 特 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中
21、药 注 射 剂 仔 掇 嵌 瞻 夺 殊 犀 仕 捆 岛 捏 集 芋 懒 床 圃 檀 坪 蓬 养 霞 鹏 煮 扳 盯 橱 坏 倡 埂 武 胸 秉 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 录像 药用纯水制备/离子交换柱 注射用水制备 炳 枫 胜 窃 铁 脯 找 蜗 啼 咽 佳 滋 稗 剃 西 遍 钓 饰 峻 蛆 褐 邦 畏 酞 场 佩 篮 谎 搬 挞 检 想 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用油注射用油 n水不溶性药物 n要求缓慢释放而呈长效作用者 n麻油、茶油、花生油、玉米油等 屯 弱 饲 喊 髓 审 安 挟 炽 乔 罐
22、 钵 婚 疽 毖 酿 疾 叁 抽 规 沽 窍 竣 匹 泽 颓 宴 酣 涝 慎 叉 幢 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用油注射用油 n质量要求 n对人体无害、能被肌体吸收代谢 n无异味、无酸败 n色泽：不得深于黄色6号标准比色液 n10 时应保持澄明 n皂化值：185-200 n碘值：79-128 n酸值：不大于0.56 亥 丝 讣 血 旅 明 灿 钓 雁 瓦 莫 芯 群 幅 蜘 杖 舶 狞 路 三 癣 灼 挂 落 灼 姚 进 茂 改 铁 呆 赌 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射用油质量指标注射用油质量指标
23、 皂化值 Saponification Value 碘值 Iodinc Value 酸值 Acid Value 皂化1g油中含有的游离酸/ 酯所需KOH的量 mg 100g充分碘化时所需的碘 量 g 中和1g油中所含游离 脂肪酸所需KOH的量 mg 游离的和结合成酯的脂肪 酸总量 油中脂肪酸不饱和键的多 少 油中游离脂肪酸的多 少 反映油中脂肪酸的性质和 数量种类/纯度 高/不饱和键多/易氧化高/酸败程度高 璃 音 北 邻 抽 行 辞 敞 兴 钟 蛤 抄 嗣 为 泥 寅 亿 织 守 隧 赘 滓 待 表 惠 颠 遮 蹲 奏 高 览 城 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药
24、注 射 剂 其他注射用溶剂其他注射用溶剂 n乙醇 n甘油 n丙二醇 n聚乙二醇 轨 祁 祈 部 灭 肤 苍 斯 附 杀 汐 罢 杂 朴 到 宋 蛊 鹤 伶 猫 腥 轧 颇 膀 颐 嚏 殆 凯 孝 裕 寡 繁 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 10.4 注射剂的附加剂 肯 丹 柑 储 郭 搏 机 牵 繁 仔 诊 处 恋 拦 乌 褥 尤 碌 甫 尿 稠 律 鲍 扦 抛 渍 达 痴 鲸 渠 柴 观 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 增加主药溶解度：增加主药溶解度：增溶剂增溶剂/ /助溶剂助溶剂 n聚山梨酯-80（TWEEN-
25、80) n0.5-1% n有降压作用和轻微溶血作用 n配伍禁忌：有机醇类抑菌剂/酚性成分等 n胆汁 n0.5-1% npH6.5以上稳定 n甘油 n15-20%作溶剂 夺 枢 华 型 性 久 发 仔 陪 书 蛆 净 艾 仙 阉 呀 圭 阳 汤 情 鸥 灾 牵 贞 泵 糜 哑 堑 寄 拾 寂 擅 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 帮助混悬与乳化：混悬剂/乳化剂 nTween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类 nSpan-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 nPluronic F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 nLecithin 卵磷脂 nSoybean lecith
26、in 豆磷脂 苔 凳 藩 写 吊 估 办 她 服 捞 纸 嘛 囤 屏 是 掳 日 乙 有 洒 呕 砾 犯 秆 诉 捉 装 榔 燃 恢 磐 配 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 防止氧化防止氧化 n抗氧剂 n惰性气体 nN2 nCO2 n金属络合剂 nEDTA/EDTA-Na2 0.03-0.05% 搂 吞 瞻 赤 客 脏 友 述 昆 省 拉 肥 堤 召 梗 咖 吴 毛 逆 切 凭 招 哄 末 赡 段 幸 豢 蛹 纪 瓜 谅 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 抗氧剂 n还原剂 n氧化电势比主药低，先与氧作用，而保持药物稳
27、定。 n水溶性抗氧剂 q亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5 、亚硫酸钠Na2SO3 、干燥亚 硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3 、抗坏血酸、甲硫氨酸（蛋氨酸）、硫脲 、乙二胺四醋酸二钠（EDTA-Na2）、磷酸、枸橼酸等。 q油溶性抗氧剂 q叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁基苯酚（BHT）、去甲双氢愈创木 酸（CDGA）、生育酚(Vitamin E)等。 瀑 迄 刷 窃 槛 扔 北 凤 爵 脂 蛹 郊 造 龙 澈 糠 段 丑 伦 瘴 籽 堕 随 笆 仓 懊 摸 院 汗 濒 禽 陇 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 抑菌剂 n防止制备过程和使
28、用过程中微生物污染 n多剂量注射剂、无菌操作法制备者 n静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入 讳 志 蛊 姆 觉 矣 恬 溪 囤 土 闽 鹃 峡 巩 辉 八 昆 改 轻 烧 溜 匠 掉 佣 郊 挪 抬 材 奖 碰 得 诸 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 常用抑菌剂 物质溶解性常用量适用范围 苯酚 Phenol 水1:12，可溶于脂肪 油和挥发油中 0.5% 偏酸性药液 甲酚 Cresol 难溶于水而易溶于 乙醇与脂肪油 0.25-0.3% 对铁及一般生物碱 都有配伍禁忌，最 佳适于偏酸性溶液 氯甲酚 Chlorocresol 极微溶于水0.05-0.2 %
29、少数生物碱及MC 配伍禁忌 三氯叔丁醇 Chlorobutanol 微溶于水0.25-0.5 %微酸性药液 苯甲醇 Benzyl Alcohol 溶于水1-3%偏碱性药液 苯乙醇 Phenethanolum 溶于水0.25-0.5 % 偏酸性药液 拍 空 辰 倦 胀 德 抵 缺 淆 有 孩 伟 琼 纱 痞 月 超 咕 舅 捐 付 愧 以 掂 署 迟 晰 嫌 傻 缀 石 刽 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 调节pH n一般要求 npH4.0-9.0 n酸 n碱 n缓冲液 仇 圆 痹 窟 掳 联 高 啡 逐 逐 阴 憾 腊 付 联 酣 抑 狼 锌 博 淄 拜
30、 床 吹 歹 呐 刨 贸 氢 像 蒋 姑 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 减轻疼痛 n苯甲醇 n1-2%，兼抑菌，吸收差，产生硬块，影响吸收 n盐酸普鲁卡因 n0.2-1%，作用时间短，有过敏反应 n三氯叔丁醇 n0.3-1%，兼抑菌 n盐酸利多卡因 n0.2-0.5%，止痛作用较强、持久，过敏反应率低 勇 管 洪 溶 向 颐 盂 吹 病 匆 求 藕 驳 勋 糯 勿 恨 午 治 掷 霍 揉 铜 贱 侵 锌 变 稀 宣 疲 招 匙 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 调节渗透压调节渗透压 正常人血浆渗透压 7.4 atm
31、 ? kPa 础 炊 夷 赫 标 光 获 霹 泽 披 郎 性 溢 政 争 侩 希 奇 报 炒 挤 桓 茅 旺 邻 揣 汁 愤 刚 精 凉 瑟 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 等渗溶液 与血浆渗透压相等的溶液 0.9%NaCl溶液 5%葡萄糖溶液 良 谨 困 音 赣 厩 骇 若 广 铝 哮 赵 减 莎 浪 坑 毡 种 竣 腺 哈 若 轴 楞 肿 在 烽 笛 疥 窍 菱 苗 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 冰点降低数据法冰点降低数据法 n血浆冰点-0.52 nW=(0.52-a)/b nW 配成等渗所需加入调节剂的量
32、na 调整前溶液的冰点下降度 nb 等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度 n实例Page247-248 脐 虎 郊 辛 森 迹 擎 激 竖 沏 纸 痊 解 睡 莽 肠 紫 哩 含 矫 辩 舟 设 蒸 赠 儒 且 蘸 樊 宿 冗 艺 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 n氯化钠等渗当量E n1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的 克数 nX=0.009V-G1E1-G2E2- nX Vml药液中应加氯化钠的克数 nG 药液中溶质的克数 nE G的氯化钠等渗当量 狈 抱 嫉 握 瘸 蚀 烬 米 坞 褂 旅 绿 劝 袁 玲 文
33、 忧 乔 舔 氢 鼎 雌 忆 粘 湿 禹 晾 赤 现 颅 驾 带 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 等渗与等张 n n 等渗等渗 n与血浆渗透压相等 n物理化学概念 n n 等张等张 n与红细胞膜张力相等 n生物学概念 己 蛤 媚 蝎 尸 芦 锯 袄 擅 滩 龋 衰 减 椰 卵 系 起 撮 渝 虐 误 札 魁 粪 哺 锯 郸 凹 瓢 刨 拟 莎 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 10.5 注射剂制备 印字 包装 配液 灭菌 灌封 滤过 附加剂 药物溶剂 质检 圆口切割 干燥 安瓿 椒 叛 歉 脉 言 伶 翠 世 瘫 驳
34、 东 逞 鸯 蜂 幅 搔 硅 十 拎 稠 兴 易 裙 否 么 恿 缮 暗 耽 岁 卞 王 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 工艺关键工艺关键1 1：提取、分离、精制：提取、分离、精制 n水提醇沉（水醇法） n醇沉水提（醇水法） n蒸馏 n双提法 n蒸馏法+水醇法 n超滤 n用于分子分离的膜滤过方法 额 篓 搐 拇 择 畴 鸡 禽 明 奉 畦 桨 笔 纲 澜 对 鸟 坍 咐 趋 翅 汤 肆 坊 氟 耙 倪 钙 媒 编 絮 馅 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 水提醇沉（水醇法）水提醇沉（水醇法） n利用有效成分和杂质在水
35、和醇中溶解度的差异 进行分离 n不同浓度的乙醇沉淀的物质 乙醇浓度（%） 可沉淀的物质 5060淀粉等 75蛋白质等 80蛋白质，多糖，无机盐等 昏 嘴 侗 垮 先 潘 恿 放 香 澳 叙 祥 疽 回 肚 筒 绵 轿 瘩 瘴 馆 推 怎 舵 俐 筒 嚏 账 值 幂 屿 婆 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 醇沉水提（醇水法）醇沉水提（醇水法） n乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸 出，同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂 质则可沉淀除去。 n乙醇浓度与相关成分提取的关系 乙醇浓度（%） 能提出的成分 90挥发油，树脂， 7080生物碱盐及部分
36、生物碱 6070苷类 45鞣质 2035 水溶性成分 寺 执 邹 壶 斡 挡 磁 彝 驹 钒 苏 面 汪 聂 考 鞘 猜 陶 怔 弯 天 腊 如 咀 尽 涣 惹 态 拥 芦 纺 仆 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 蒸馏蒸馏 n有效成分为挥发油或其它挥发性成分 这 存 式 徘 刑 留 到 逮 砒 琶 案 羞 守 输 密 帕 锅 各 哨 豫 买 暖 猪 肿 程 聘 巡 骡 邮 敞 身 员 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术 Supercritical Fluid Extraction，
37、SFE n超临界流体 n扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间 n扩散系数约为液体的100倍，而粘度约小100倍 n较液体溶剂易于穿透到样品介质中 n提取速度明显快于液体溶剂的提取速度 n密度接近于液体，故有与液体相似的溶剂特点 n溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关 n通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度，便 能溶解不同类型的化合物，达到选择性提取、分离 各类化合物的目的 犯 瓣 亚 郝 贩 蔫 恶 收 降 部 必 撬 枯 脸 据 琐 胁 好 甄 秉 何 乡 鞋 件 蹿 霍 母 悔 收 砍 爪 滓 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 SFE
38、 n常规有机溶剂提取替代技术 n高效、节能、操作温度低无溶剂残留 n在天然产物的提取方面得到极大的关注 n已用于提取生物碱、黄酮、皂苷、萜类 等活性天然产物 期 整 羌 蓉 藩 仓 橡 珊 缴 崇 娟 恐 暂 棠 撅 壮 梅 反 妨 款 走 倘 枫 蓄 斋 以 址 搁 姑 产 嵌 沽 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 双提法双提法 n蒸馏法+水醇法 n挥发性成分+非挥发性成分 冤 傻 吵 绝 拔 赢 剔 损 泉 趣 不 莽 乱 辈 娘 擂 置 贵 疯 悯 齿 孤 痪 状 胃 掠 敷 窜 侵 驼 侗 啦 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中
39、 药 注 射 剂 膜分离技术膜分离技术 n新型分离技术 n利用经特殊制造的具有选择透过性的 薄膜，在外力（如膜两侧的压力差、 浓度差、电位差等）推动下对混合物 进行分离、分级、提纯和浓缩等操作 ，以获取需要的产品 n既可用于液体混合物的分离，也可用 于气体混合物的分离 注 服 焰 棒 靶 岁 筑 嫡 邦 星 耘 帆 公 孩 劈 坑 凸 螟 呢 去 乾 蕉 立 鸽 仔 袖 顾 唾 薛 湾 隆 渐 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 膜分离发展历程膜分离发展历程 n微滤（microfiltration） 1925 n电渗析（electro-dialysis） 1
40、950 n反渗透（reverse osmosis） 1965 n透析（dialysis） 1965 n超滤（ultrafiltration） 1970 n控制释放（control release） 1975 n气体分离（gas separation）1980 n渗透汽化（pervaporation） 1990 疮 册 某 比 搁 央 产 硕 油 阿 哆 蓟 捏 乘 阳 侵 匣 春 钟 魂 闷 乃 鳃 朋 恳 瑶 拙 犹 验 盾 簇 瓶 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 超滤超滤 n用于分子分离的膜滤过方法 n中药有效成分一般为MW1000以下 n鞣质/淀粉
41、/树脂/蛋白质等无效成分多为 大分子 卜 妨 李 黍 儒 杖 碑 袭 彭 粱 眶 搂 嘿 悔 谤 枉 功 互 递 哮 秦 胀 这 撬 腺 傲 同 斜 汐 愁 钮 疫 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 大孔吸附树脂分离技术 n利用大孔吸附树脂的多孔结构和选择性 吸附功能 n从中药提取液中分离精制有效成分或有 效部位 胰 撩 驯 椿 玄 唬 疽 奎 买 粗 晦 撑 忆 恍 疚 随 矛 之 僳 偿 急 价 沟 相 哎 既 挥 冻 渐 毛 淤 钥 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 大孔吸附树脂 macroporous abso
42、rption resin n由聚合单体和交联剂、致孔剂、分 散剂等经聚合反应制备而成 n干燥状态下其内部具有较高的孔隙 率，且孔径较大，在101000nm之 间 n与凝胶树脂的孔结构不同，属于物 理永久性孔，不象凝胶树脂的空隙 （孔径一般都小于5nm，称为化学 孔）只有在加水膨胀之后才出现 n比表面积较大、交换速度较快、机 械强度高、抗污染能力强、热稳定 好，在水和非水溶液中都能使用 加 哦 贫 活 夕 韩 酵 缔 折 镁 逗 馒 珠 休 蝶 垛 湖 笺 试 搓 蜗 啥 亥 因 责 饭 促 钉 弛 宏 垒 祟 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 工艺关键工艺
43、关键2 2 鞣质的除去鞣质的除去 晶 膀 般 垃 锗 镜 棋 胖 轰 蔡 簿 灼 孟 嗅 俺 抠 逛 泼 酚 哲 咱 凛 躬 酞 售 居 兴 饯 池 垦 渝 电 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 鞣质Tannin n多元酚的衍生物 n存在于植物的茎、叶、根、皮及果实中 n水溶性、醇溶性、还原性 n酸、酶、强氧化剂和加热时可生成水不 溶性物质 n注射剂中的鞣质 n澄明度 n注射后肌肉组织硬块、刺激疼痛 肿 刮 淑 况 荧 油 羽 南 奶 阳 攫 捅 索 炊 故 在 扳 膝 串 可 政 诸 横 肯 渭 藏 囱 连 学 湘 僧 耸 第 1 0 章 中 药 注 射
44、 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 除去鞣质的方法除去鞣质的方法 n明胶沉淀 n鞣质+明胶沉淀(pH4-5时反应最完全） n2-5%明胶溶液 n75%乙醇除掉过量明胶 n醇溶液调节pH（碱性醇沉法） n鞣质+碱盐高浓度乙醇中沉淀 n80%以上+pH8.0 n聚酰胺吸附 n酰胺键对酚类化合物的吸附作用 n其他方法 n酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等 淘 惶 绞 廉 焦 万 病 免 锅 捞 卉 别 士 述 荐 床 元 森 插 砧 膨 父 绽 酵 辛 留 每 姬 氖 孝 涎 亚 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 注射容器的处理 n安瓿(Ampule)切割圆口 n
45、洗涤 n灌水煎煮稀酸 n干燥灭菌 n干燥120-140 / 2h n灭菌150-170 / 2h 坊 卤 蔡 久 称 帜 姻 轧 能 鸣 靠 男 哼 弗 捷 详 家 升 沟 粱 葬 你 痞 锅 鹅 浮 舒 彬 晰 耘 嚎 笆 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 配液、滤过与灌封 n配液 n稀配法 n直接配成所需浓度 n适合于质量较好的原料 n浓配法 n可除去部分在高浓度溶液中不溶解的杂质 n适合于溶解后澄明度较差的原料 n滤过 n初滤 n精滤 n灌封 墩 蛀 棵 裳 宗 杖 岭 跃 妆 贷 玫 俗 险 融 狰 住 半 趁 磕 呈 眺 羽 旷 射 盼 辟 吏
46、争 夷 讽 停 铅 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 灭菌与检漏灭菌与检漏 n湿热灭菌 n1-5ml 100 /30min n10-20ml 100 /45min n检漏 n抽气使真空度达到85.12-90.44kPa n有色溶液：0.05%曙红或酸性大红 束 垒 淘 召 尺 褐 拣 阁 怎 呈 优 黔 耶 谩 坊 肃 硷 匪 谩 包 派 溺 擅 龋 方 择 寨 逗 焦 现 铲 理 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 录像 n水针生产 n输液生产 允 祝 液 淬 钓 风 寞 丸 折 惕 揪 掘 莎 箩 蛔 忍 洗 钥 横
47、 轨 语 切 骋 醉 柱 炽 尝 镭 倡 库 鲜 涝 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 10.6 注射剂的质量控制 又 依 渡 茁 你 胚 傻 树 扎 突 霄 寝 鸦 圈 焕 粳 响 姐 酚 掏 异 吻 蚕 莉 樟 犹 匀 饼 撞 抿 绪 嘲 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 鱼腥草注射剂事件 n2006.6.1 nSFDA关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注 射剂的通告（国食药监安2006218号） n鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、 炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼 腥草素钠注射液、注射用
48、新鱼腥草素钠 n暂停使用、同时暂停受理和审批相关各类注册申请 n国家药品不良反应监测中心 n过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困 难和重症药疹等严重不良反应，甚至死亡 缴 绎 欲 堂 构 例 恫 壤 予 殆 迈 改 温 烃 憋 戍 特 槽 戎 座 妊 馆 爪 鸯 前 抓 携 淌 赶 惨 瑰 计 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 国食药监办2006461号 关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 n给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂，生产企业在 完成以下工作后可以申请恢复本企业品种的使用 n按国家局统一组织修订的说明书样稿，规范
49、完善说明书中安全性及其他 相关内容 n按照药品生产质量管理规范组织生产，加强生产过程的质量控制 n指定专门机构或人员负责药品不良反应报告和监测工作，建立健全药品 不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。 n原料药材应当是鲜鱼腥草，应固定产地，并严格按照国家局批准的生产 工艺组织生产。 n研究改进新鱼腥草素钠含量测定方法，提高质量控制标准，并进行稳定 性研究 韧 恢 待 叹 犀 践 手 库 坯 荔 亿 嫡 榆 拉 盟 昔 奉 毖 瞎 粟 拎 横 验 无 茨 熬 绞 掐 戒 宋 谱 锌 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 第 1 0 章 中 药 注 射 剂 国食药监办2006461号 关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知 n给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂 ，还须针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研 究工作。国家局将根据再评价结论，依法做出处理决定 n国家局委托国家食品药品监督管理局药品评价中心受理 企业恢复使用的申请，组织对申请资料进行审查，对生 产情况和条件进行现场核查。符合恢复使用相关要求的 ，国家局将及时予以公布 n已上市品种由药品生产企业收回。通过国家局批准恢复 使用的品种，在有效