肝功能不全1.ppt

1、佛山科学技术学院多媒体课件作品佛山科学技术学院多媒体课件作品 第十五章第十五章 肝功能不全肝功能不全 -病理生理学病理生理学医学院医学院 刘靖刘靖 学习目标1.掌握肝性脑病的概念，病因，发病机制；2.熟悉影响肝性脑病发生的因素；3.了解肝功能不全的分类，肝功能不全临床综合征的发生机制，防治肝功能不全的病理生理基础。一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素致病因素病因及疾病病因及疾病生物性因素生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯

2、化碳、三氯乙烯、氯仿、杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-IIII-III型高脂血症、酪氨酸血症等型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等性硬化性胆管炎等营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等

3、第一节 概 述二、肝脏细胞与肝功能不全（一）肝细胞损害与肝功能障碍（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症（三）肝星形细胞与肝纤维化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍（一）肝细胞损害与肝功能障碍1、物质代谢障碍2、水电解质代谢障碍3、胆汁分泌和排泄障碍4、凝血功能障碍5、生物转化功能障碍 1.1.代谢障碍代谢障碍糖代谢障碍糖代谢障碍肝细胞肝细胞坏死坏死肝糖原生成，储备肝糖原生成，储备 G-6-PG-6-P酶活性酶活性 肝糖原分解肝糖原分解 胰岛素灭活胰岛素灭活高胰岛素血症高胰岛素血症低血糖低血糖蛋白质代谢障碍：蛋白质代谢障碍：低蛋白血症低蛋白血症 2 2、水电解质代谢障

4、碍、水电解质代谢障碍肝性腹水电解质代谢紊乱：低钾血症、低钠血症3 3、胆汁分泌和排泄障碍、胆汁分泌和排泄障碍黄疸黄疸4 4、凝血功能障碍可诱发、凝血功能障碍可诱发DICDIC5 5、生物转化功能障碍、生物转化功能障碍病因肝细胞受损肝功能障碍 肝功能衰竭（肝性脑病、肝肾综合征）第二节 肝性脑病一、概述一、概述二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病的发病机制三、肝性脑病的诱因三、肝性脑病的诱因四、肝性脑病的防治原则四、肝性脑病的防治原则典型病例典型病例 患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患慢性肝炎十余年，4年前症状加重,4个月来,进行性消瘦，黄

5、疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：总胆红素34.2mol/L(5.119.0mol/L)，SGPT120u(谷丙转氨酶,正常小于40u)，血氨88mol/L(正常小于59)。入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。请分析请分析“神志恍惚神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况的诱因、发生机制及治疗情况?一、概述一、概述(一）肝性脑病：一）肝性脑病：指在排除其他已知脑疾病前提下，指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的

6、神继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。经精神综合征。第一期：轻微的性格及行第一期：轻微的性格及行为异常反应迟缓、睡眠昼为异常反应迟缓、睡眠昼夜颠倒夜颠倒（二）分期与临床表现（二）分期与临床表现第二期：嗜睡期，精神错第二期：嗜睡期，精神错乱肌张力增高、扑翼样震乱肌张力增高、扑翼样震颤、定向力障碍、简单计颤、定向力障碍、简单计数错误、书写撩乱数错误、书写撩乱第三期：昏睡期，精神错乱、易第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁怒、暴躁第四期：昏迷期，神志丧失、第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒不能唤醒1998，世界胃肠病学大会类型类型 名称名称A A型型 急性肝衰竭相关的脑病急性肝衰竭相关的脑

7、病B B型型 门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病C C型型 肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病（三）病因与分类（三）病因与分类小结节型肝硬化纤维组织将肝小叶分割包绕成大小不等的假小叶 二、肝性脑病的发病机制二、肝性脑病的发病机制 目前认为肝性脑病时脑组织主要受累星形胶质细目前认为肝性脑病时脑组织主要受累星形胶质细胞，发病机制不完全清楚。胞，发病机制不完全清楚。一）氨中毒学说一）氨中毒学说二）假神经递质学说二）假神经递质学说三）氨基酸失衡学说三）氨基酸失衡学说四）四）r-r-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA)GABA

8、)及及其受体的作用其受体的作用五）五）协同作用学说协同作用学说提出依据提出依据:l80%80%的肝昏迷患者血氨升高的肝昏迷患者血氨升高l 肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋 白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状 及脑电图改变及脑电图改变一）氨中毒学说一）氨中毒学说 l18901890年，实验动物门静脉年，实验动物门静脉-下腔静脉吻合下腔静脉吻合术后，动物喂食肉食诱发肝性脑病术后，动物喂食肉食诱发肝性脑病 正常血氨浓度：正常血氨浓度：59 59 mol/L(100mol/L(100 g/dl)g/dl)氨的生成氨的生成氨的清除氨的

9、清除氨的生成与清除处于平衡状态氨的生成与清除处于平衡状态正常机体氨的生成和清除：正常机体氨的生成和清除：氨基酸氨基酸-酮酸酮酸NHNH3 3鸟氨酸循环鸟氨酸循环肝肝尿素尿素肾肾排出体外排出体外75%75%尿素尿素（肠腔）（肠腔）25%25%细菌细菌NHNH3 3入入血血 pHpH对肠道氨吸收的影响对肠道氨吸收的影响 NHNH4 4+NHNH3 3H H+OHOH-酸性溶液灌酸性溶液灌肠的原理肠的原理1.肝病时血氨为什么会增加？肝病时血氨为什么会增加？肝功衰发生后：肝功衰发生后：氨的清除氨的清除氨的生成氨的生成 氨生成增加氨生成增加如肠道产氨如肠道产氨：出血、肠粘膜淤血水肿等。出血、肠粘膜淤血水

10、肿等。a.a.鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+COCO2 2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 ,ATP,ATP，酶活性，酶活性b.b.门门-体分流体分流 氨绕过肝脏氨绕过肝脏血氨清除减少血氨清除减少蛋白质蛋白质NH3NH3尿素尿素正常代谢正常代谢正常代谢正常代谢肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭蛋白质蛋白质NH3NH3尿素尿素血血 NH3肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭蛋白质蛋白质NH3NH3尿素尿素血血 NH3门门门门-体分流体分流体分流体分流肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭蛋白质蛋白质NH3NH3尿素尿素血血 NH3门门门门-体分流体分流体分流体分流NH32.

11、2.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用NHNH3 3浓度升高或血脑屏障通透性增加（细胞因浓度升高或血脑屏障通透性增加（细胞因子、氧自由基）可使氨入脑增加子、氧自由基）可使氨入脑增加干扰脑内神经递质平衡干扰脑内神经递质平衡干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运兴奋性递质兴奋性递质抑制性递质抑制性递质谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱-氨基丁酸氨基丁酸,谷氨酰胺谷氨酰胺 干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质 目前研究证明氨可影响谷氨酸能、GABA能等神经元的活性。在肝性脑病的发生发展中，神经传递障碍所起的作用要强于且早于能量代谢障碍。乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱-氨基

12、丁酸氨基丁酸NHNH3 3草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH3 3ATPATPNADHNADHNADNADNHNH3 3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A ANHNH3 3ATPATP KGDHKGDH 氨中毒时氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝性含量是先减少后增多的。因为在肝性脑病初期，氨消耗大量谷氨酸，致使脑病初期，氨消耗大量谷氨酸，致使GABA生成减少，因生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制病晚期，由于氨抑制GABA转化为琥珀酸

13、致使转化为琥珀酸，致使GABA在在脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。早期：早期：谷氨酸谷氨酸 GABA 晚期：晚期：GABA 琥珀酸琥珀酸 NH3脑内神经递质异常脑内神经递质异常兴奋性递质兴奋性递质抑制性递质抑制性递质脑功能脑功能抑抑 制制 干扰脑组织的能量代谢干扰脑组织的能量代谢谷氨酰胺谷氨酰胺NHNH3 3ATPATP谷氨酸谷氨酸NADHNADHNADNADNHNH3 3草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸乙酰辅酶乙酰辅酶A ANHNH3 3丙酮酸丙酮酸葡萄糖葡萄糖ATPATPNADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生ATP消

14、耗过多。三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生进入三羧酸循环的乙酰辅酶A，ATP 干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运氨中毒学说不能完全解释肝性脑病的发病。氨中毒学说不能完全解释肝性脑病的发病。1.1.20%20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人 不一定发生脑病。不一定发生脑病。2.2.昏迷程度与血氨浓度无关。昏迷程度与血氨浓度无关。3.3.血氨升高的昏迷病人在血氨恢复后昏迷无改善。血氨升高的昏迷病人在血氨恢复后昏迷无改善。因此而有其它学说来解释肝性脑病的发生机制。因此而有其它学说来解释肝性脑病的发生机制。二二)-氨基丁酸学说氨基丁酸学说GABAGABA

15、可介导突触后和突触前神经抑制，属于抑制性可介导突触后和突触前神经抑制，属于抑制性神经递质。神经递质。肝性脑病时，患者血中GABA可增多，其原因为：当肝脏功能严重障碍时，由于GABA分解减少或通过侧支循环绕过肝脏，使其在血中含量增加；如果伴有上消化道出血时，血液是细菌形成GABA的良好底物，来自肠道的GABA更多,使血中GABA浓度明显增多。正常时GABA并不能通过血脑屏障进入脑内，但在由于严重肝病所引起血脑屏障通透性增高时，则GABA可进入脑内.（BZ受体）受体）GABA GABA受体上存在苯二氮卓受体上存在苯二氮卓(BZ)(BZ)及巴比妥配位体，及巴比妥配位体，GABAGABA和和BZBZ都

16、是受体复合物的激动剂，故对严重肝病都是受体复合物的激动剂，故对严重肝病患者应慎用这些镇静剂、麻醉药，以免诱发肝性脑患者应慎用这些镇静剂、麻醉药，以免诱发肝性脑病。病。研究证明，一定浓度范围内的研究证明，一定浓度范围内的氨氨对对GABAGABA能神经活动具有增强作用：能神经活动具有增强作用：GABA-AGABA-A受体复合物与配体结合能力增受体复合物与配体结合能力增强；以及内源性强；以及内源性GABA-AGABA-A受体变构调节；受体变构调节；GABAGABA浓度增加等方面。浓度增加等方面。三）假性神经递质学说三）假性神经递质学说1.1.脑干网状结构与清醒状态的维持脑干网状结构与清醒状态的维持上

17、行激动系统功能上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉睡眠的周期与醒觉网状结构主要神经递质网状结构主要神经递质 去甲肾上腺素，多巴胺去甲肾上腺素，多巴胺 次级神经元兴奋次级神经元兴奋真性神经递质真性神经递质次级神经元无次级神经元无法正常兴奋法正常兴奋假性神经递质竞假性神经递质竞争结合受体争结合受体NomalHepatic failure 肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍。假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍。HOHOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2

18、去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline多巴胺多巴胺dopaminedopamineCHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine假假性性神神经经递递质质肠肠肠肠肝肝肝肝脑脑脑脑正常代谢正常代谢酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺MAOMAOMAOMAO分分解解2.2.假性神经递质与肝性昏迷假性神经递质与肝性昏迷肝衰竭肝衰竭酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙

19、胺苯乙胺肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭门门门门-体分流体分流体分流体分流酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺苯乙胺Liver failureLiver failureLiver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭门门门门-体分流体分流体分流体分流羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶羟化酶酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸假性神经递质学说建立的依据：1.患者真性神经递质减少2.应用左旋多巴可明显改善病情。但大量研究证明假性神经递质与肝性脑病之间并无必然关系

20、因此逐渐被氨基酸失衡学说代替。四）血浆氨基酸失衡学说四）血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)BCAABCAA（支链氨基酸）（支链氨基酸）:缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸直接在直接在肌肉、脂肪、肌肉、脂肪、心、脑等组织心、脑等组织代谢代谢产生能量，缓解肌产生能量，缓解肌肉疲劳。肉疲劳。AAAAAA（芳香族氨基酸，带芳香环）（芳香族氨基酸，带芳香环）:苯丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、酪氨酸、色氨酸色氨酸AAA主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢healthy：支链氨基酸支链氨基酸 /芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0 3.5（BCAA)(AAA

21、)Liver failure:BCAA/AAA0.61.2肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素glucagon分解代谢分解代谢分解代谢分解代谢 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素insulininsulininsulininsulin肌肉、脂肪肌肉、脂肪肌肉、脂肪肌肉、脂肪摄取利用摄取利用摄取利用摄取利用 BCAABCAA AAA肝分解肝分解肝分解肝分解血血血血AAAAAA血血血血BCAABCAA氨基酸失衡的机制氨基酸失衡的机制 生理情况下，AAA与BCAA同属电中性氨基酸，借同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄取。血中AAA的增多和BCAA的减少，使AAA进入脑细胞增多

22、使正常神经递质的生成减少，假性神经递质生成增多。五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用如：锰、硫醇、脂肪酸、酚肝性脑病的发生主要是和肝脏的解毒功能障碍有关，其中血氨升高可能是中心环节1 1、氮负荷的增加：上消化道出血氮负荷的增加：上消化道出血2 2、血脑屏障通透性增加：炎症、饮酒、血脑屏障通透性增加：炎症、饮酒3 3、脑的敏感性增加：感染、缺氧、脑的敏感性增加：感染、缺氧 三、肝性脑病（三、肝性脑病（HEHE）的影响因素）的影响因素四、防治原则四、防治原则1.1.病因防治：预防肝功能进一步恶化；病因防治：预防肝功能进一步恶化；人工肝；人工肝；肝移植等。肝移植等。2.2.肝性脑病治疗原则肝性脑病治疗原则降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。L-L-多巴：进入多巴：进入CNSCNS后生成后生成NNTNNT；改善肾功能；改善肾功能。氨基酸治疗：输入富含氨基酸治疗：输入富含BCAABCAA的溶液。的溶液。预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。多等。复方支链氨基酸3H注射液，为支链氨基酸即异亮氨酸、亮氨酸及缬氨酸配制而成的灭菌水溶液。临床可用于肝性脑病、重症肝炎、肝硬化等。