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1、清洁验证方案文件名称：文件编号： 制 定 人： 审 核 人：批 准 人： 颁发部门：质量部分发部门：质量部、生产部实施日期：目 录1. 概 述2. 目 的3. 适用范围4. 验证内容4.1 设备清洁 4.2 清洁效果及清洁有效期确认4.3 异常情况处理程序4.4 验证结果审核与结论5. 验证进度安排5.1 验证小组成员及职责分工5.2 验证时间6. 附 件1. 概 述：CH-300型槽型混合机是颗粒剂、片剂、胶囊剂药品生产制粒工序的主要设备，尽管在D级净化区内工作，对其进行有效清洁可将上批产品残留物质减少到不影响下一批产品质量和平安性的程度。设备清洁程度，取决于残留物的性质、设备结构/材质和清
2、洗方法。本次验证主要考察包衣机按?CH-300型槽型混合机清洗消毒规程?进行清洁后混合槽内底面、侧面、搅拌桨等难清洁部位药物残留量及静置0 h、24 h、48 h、72 h细菌存留量，连续考察三批，确证清洁效果符合GMP标准和片剂药品生产工艺要求。2. 目 的：确证CH-300型槽型混合机按相应清洁规程清洗消毒后，无外界污染时，上批产品内含主要药物在设备外表的残留量及有效静置期内细菌存留量符合可接受标准，以验证工艺设备清洁规程的可行性及设备清洁有效期。特制定本方案对包衣机清洁进行再验证。3. 适用范围：本方案适用于CH-300型槽型混合机清洁验证。4. 验证内容：设备清洁： 清洁环境：D级净化
3、区制粒枯燥间 清洁方法：按?CH-300型槽型混合机清洗消毒规程?操作4.2清洁效果及清洁有效期确认：4.2.1 取样： 取样点：混合机混合槽内底面、侧面 取样工具：普通棉签、带盖试管15ml、灭菌棉签微生物检测、灭菌带盖试管15ml微生物检测 溶剂：纯化水、灭菌纯化水、灭菌生理盐水、乙醇、三氯甲烷 取样量：每支棉签擦拭面积25cm2 取样方法：按?设备清洁验证取样方法?·、分别在混合机混合槽内底面、侧面与药物接触外表取微生物检测样、残留物检测样，在存样试管上标明取样信息：取样位置号、产品名称及批号、取样目的、取样人员及取样日期等。4.2.2 验证检测方法：4.2.2.1 目测检查：
4、生产结束，按规定清洁规程清洗设备后，自然晾干，用眼睛观察或用白色洁净清洁布擦拭设备及部件与药物接触外表。4.2.2.2 微生物检测：取微生物检测样存样试管内溶液转入容量瓶200ml，再用适量灭菌纯化水洗涤试管及棉签二遍，并入容量瓶，用灭菌纯化水稀释至200ml，按?中国药典?2021年版微生物限度检查法“薄膜过滤法操作，检测细菌总数。4.2.2.3 化学检测： 参照物成分选择：片剂产品中风湿骨康片处方中马钱子浸膏含士的宁属于毒性成分，且其活性较强，故化学检测选择士的宁为参照物。 残留量限度计算：根据?药品生产验证指南?规定的残留物浓度限度10 PPm和公式，计算擦拭取样法参照物残留限度为20.
5、0 ug/棉签25cm2，溶剂为三氯甲烷。注：a 化学检测参照物残留限度计算擦拭取样法参照物残留限度本次验证参数10 PPm×E×A×C÷D=10×10-6×50%×50×109×25÷30268020.0 ug/25cm2 A=50 kg分组批量，每批10组C=25cm2D=302680 cm2 E=50% 式中：A下一品种的批量考虑产品分组中的最小批量 C取样面积25cm2/棉签D设备与药品接触的总外表积cm2 E取样效率50%片剂生产工艺设备与药品接触外表积 合计302680 cm2设 备
6、槽型混合机制粒机/整粒机卧式沸腾枯燥机面积cm2245721168452442设 备压片机3台包衣机8台铝塑包装机面积cm2145801924606942 测定方法：薄层色谱法薄层条件固定相 硅胶GF254板；展开剂 甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液(161214，上行展开，展距15cm；结 果 晾干后于紫外灯下检视，士的宁呈荧光淬灭暗色斑点。对照品溶液的制备µg士的宁的溶液，作为对照品溶液。供试品溶液的制备 将药物残留量检测存样试管内溶液转入外表皿内，再用适量乙醇洗涤试管及棉签二遍，并入外表皿，水浴蒸干，残渣加适量三氯甲烷溶解，转移至10ml容量瓶中，并稀释至刻度，摇均，作为供试品溶液。
7、测定方法 分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各20uL点于同一硅胶GF254薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨试液(161214上行展开，取出，晾干，于紫外灯下检视，供试品色谱中在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点士的宁呈荧光淬灭暗色斑点。检测结果见?CH-300型槽型混合机清洁效果及清洁有效期确认记录?附件14.2.3 判定标准：根据?药品生产验证指南?规定4.2.3.1 目测：设备及部件与药物接触外表光亮洁净、无可见污迹；用白色洁净清洁布擦拭设备外表，无可见残留物。4.2.3.2 微生物检测：擦拭取样法 微生物数 100 CFU/棉签25cm2 4.2.3.3 化学检测：供试品色
8、谱在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点，但供试品斑点比对照品斑点面积小、颜色浅。设备外表士的宁残留量 ug/25m24.2.4 清洁效果确认监测频率：每批风湿骨康片制粒工序生产结束，按?CH-300型槽型混合机清洗消毒规程?清洁混合机，检测工程和频次如下： 目测：设备清洁结束，1次 化学检测：设备清洁结束，各取样部位检测1次每个部位取3个平行样 微生物检测：设备清洁结束，静置0 h、24 h、48 h、72 h各取样部位分别检测 1次，共4次。连续考察三批次风湿骨康片制粒工序生产结束时混合机的清洁效果，对设备的清洁有效期做出评价。4.2.5 设备清洁效果及有效期确认结果评价：验证小组完成
9、相关验证活动后，整理、收集有关数据及偏差或漏项处理记录，对记录数据进行分析、总结，写出检查结果评定结论。4.3 异常情况处理程序：(1) 假设出现个别检测工程不符合规定，应重新进行检测并分析原因。必要时进行对照检测，分析检测结果以确定不合格原因。 假设属设备清洁规程原因，组织验证小组成员分析原因、提出解决方案，如实报验证领导小组审核，修订设备清洁规程，重新检测。对检测结果进行分析、评价，确认修订后的设备清洁规程正确后，修改验证方案，按新验证方案实施。 验证过程中出现的偏差及漏项均应在验证报告中列表说明。 4.4 验证结果审核与结论： 4.4.1 验证小组应根据验证方案进行验证，在验证活动完成后
10、整理、收集有关数据及偏差或漏项处理如有，对各项检测记录数据进行分析，写出检查结果评定结论，报QA主管审阅。 4.4.2 验证小组主要考察设备清洁效果和有效期，对三批次的检测结果评价，做出再验证评价结论，调整设备清洁规程及再验证周期；填写?验证报告?，报验证委员会审核；有以下情况者拟定再验证周期，报验证委员会审批。 用于设备清洁剂改变或清洁程序作重大修改时。 增加生产含毒性药物或相对难清洗的药物品种。 现有品种生产工艺或设备有重大变更。 清洁规程有定期再验证规定者。4.4.3 验证委员会组织相关人员对监测结果、再验证评价结论进行审核，确认符合本验证方案内规定的各项标准，签发?验证合格证?。 5.
11、 验证进度安排5.1 验证小组成员及职责分工部 门姓 名职 位职 责 分 工生产部组长协调、组织实施验证，分析记录结果，写出验证报告。组员负责填写记录，收集、汇总相关数据。组员负责操作设备及清洁设备。质量部经理负责审核评定结论。QA监督员负责按取样方案取样，复核检查结果。QC主管负责审核相关检测结果，填写评价结论。QC负责样品检测，如微生物限度检查、参照品残留量检测等，出具检测报告。5.2 验证时间验证小组于 年 月 日至 年 月 日对CH-300型槽型混合机组进行清洁验证。6. 附件：附件1：CH-300型槽型混合机清洁效果及清洁有效期确认记录附件2：设备清洁验证取样方法附件1：CH-300
12、型槽型混合机清洁效果及清洁有效期确认记录采样位置混合槽底外表混合槽侧面搅拌桨外表采样方法/面积擦拭法 25cm2/个棉签擦拭法 25cm2/个棉签擦拭法 25cm2/个棉签检测工程目 测参照品残留量微生物检测CUF/25cm2目 测参照品残留量微生物检测CUF/25cm2目 测参照品残留量微生物检测CUF/25cm2检测结果批 次0h0h0h24h24h24h48h48h48h72h72h72h0h0h0h24h24h24h48h48h48h72h72h72h0h0h0h24h24h24h48h48h48h72h72h72h备 注评价标准1、目测：设备及部件外表光亮洁净、无可见污迹；用白色洁净
13、清洁布擦拭，无可见残留物。2、微生物检测：设备外表 微生物数100 CUF/25m2 3、化学检测：供试品色谱在与对照品色谱相应位置上，显相同颜色的斑点，但供试品斑点比对照品斑点面积小、颜色浅。设备外表士的宁残留量ug/25m2检测结果评价：检查人： 日期： 复核人： 日期：附件2设备清洁验证取样方法1. 目 的：规定设备清洁验证过程中，取样方法，保证取样合理、标准。2. 适用范围：本公司片剂、颗粒剂、胶囊剂生产设备清洁验证取样3. 责 任 者：取样员4. 内 容：4.1 取样点的选择：选择设备最难清洁部位作为取样点，分别进行擦拭取样或淋洗水取样。4.2 取样工具及溶剂取样工具：普通棉签、带盖
14、试管15ml、灭菌棉签微生物检测、灭菌带盖试管15ml微生物检测、比色管25ml 取样溶剂：纯化水、灭菌纯化水、灭菌生理盐水、溶剂根据残留物理化性质选择 4.3 取样方法4.3.1 淋洗水取样：设备按相应清洁操作规程清洁结束时，取最后一道淋洗水50ml，放入带盖试管15ml作化学检测、带盖灭菌试管15ml作微生物检测；另取25ml放入比色管中作目测。4.3.2 擦拭取样：设备按相应清洁操作规程清洁晾干后，对最难清洁部位进行擦拭取样。 微生物检测取样：用灭菌生理盐水润湿灭菌棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤除多余的溶剂；将棉签头按在取样外表上，用力使其弯曲照图1方向平稳而缓慢地擦拭取样外表。在向前移动的同时将其从一边移到另一边，擦拭过程应覆盖整个外表。翻转药签，将棉签的另一面也在取样外表擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直见图2。每支棉签擦拭面积为25cm2。取样完毕后将棉签装入加有10ml灭菌水的试管中，每个取样部位取3个平行样3支棉签，计算平均值。 图1 图2 残留物检测取样：在微生物检测取样邻近部位作残留物检测取样，根据残留物理化性质选择适当溶剂，取样方法同微生物检测取样，擦拭后棉签放入加有10ml溶剂的试管中，加塞，轻摇试管，并放置10min.4.3.3 取样完成后，应在试管上标明有关取样信息：取样位置号、产品名称及批号、取样目的、取样人员及取样日期等。