1、肿瘤免疫治疗与PD-1/PD-L1抗体肿瘤免疫治疗肿瘤免疫治疗cancerimmunotherapy是通过主动或被动的方法，调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞肿瘤免疫治疗原理：通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。肿瘤免疫治疗的历史和现状19世纪中期：免疫治疗的萌芽阶段上世纪70年代：免疫治疗的开展阶段：1984年高剂量白介素2(IL-2)治愈第一例病人给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。上世纪末，免疫检查点对T细胞免疫应答的开关控制使机体免于伤害性免疫反响根底研究的突破，为肿瘤免疫治疗带来了转折：细胞毒性T淋巴相关抗原4CTLA4,其基因于1987年被克
2、隆；程序性细胞死亡蛋白1程序性细胞死亡蛋白1配体1PD1-PDL1肿瘤免疫治疗的历史和现状1.免疫疗法的两大方向：CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂。2.2021年Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首。2021年Phrma网站上公布了报告：仅在美国，2021年就有240多相肿瘤免疫治疗药物进行临床研究中，其中关于CAR-T疗法的研究就有21项，关于免疫检查点抑制剂的药物研究就有45项。肿瘤免疫治疗药物时间线肿瘤免疫疗法的根本理论：肿瘤免疫瘤免疫临界点理界点理论，该理论假设免疫疗法要产生疗效，病人的免疫状态必须越过一个门槛，这个门槛可以简单地用免疫临界点来表述，也可以
3、理解为所有免疫刺激因素和抑制因素的一个平衡。药物的目的就是要增加免疫刺激或物的目的就是要增加免疫刺激或减少免疫抑制，推减少免疫抑制，推动免疫系免疫系统越越过这个平衡点个平衡点，T细胞重新激活进入攻击状态。免疫治疗分类主主动免疫治免疫治疗作用于免疫系作用于免疫系统本身本身:1.1.增增强机体的免疫功能：机体的免疫功能：细胞因子胞因子IFN-IFN-、IL-2IL-22.2.抗原依抗原依赖：主要是：主要是肿瘤疫苗：瘤疫苗：肿瘤瘤细胞疫苗，胞疫苗，肿瘤瘤多多肽疫苗疫苗,核酸疫苗等核酸疫苗等TG041TG041、L-BLP25)L-BLP25)3.3.非抗原依非抗原依赖：调节T T细胞功能：免疫胞功能
4、免疫检查点抑制点抑制剂(CTLA-4(CTLA-4单抗抗,PD-1,PD-1单抗，抗，PD-L1PD-L1单抗抗)被被动免疫治免疫治疗作用于作用于肿瘤瘤:单克隆抗体克隆抗体EGFREGFR单抗等，抗等，过继性性细胞治胞治疗CAR-TCAR-T疗法法免疫检查点肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T 细胞过度激活导致的炎症损伤等。免疫检查点免疫刹车免疫逃逸作用机制在T细胞激活过程中，T细胞与树突细胞需要为期820小时的稳定接触。而PD
5、1与PD-L1的结合会破坏T细胞与树突细胞之间稳定接触的产生，从而导致T细胞激活过程的中止。肿瘤限制宿主免疫反响的一个重要机制是提高PD-1配体PD-L1,PD-L2在肿瘤微环境中的表达量。免疫检查点抑制剂已上市的免疫检查点抑制剂CTLA-4单抗：Ipilimumab(伊匹单抗)2021PD-1单抗：KeytrudapembrolizumabOpdivo(Nivolumab)(2021.12)PD-L1单抗：Tecentriq(Atezolizumab)2021Bavencio(avelumab)2021Imfinzidurvalumab2021已上市的PD-1/PD-L1抗体适应症自202
6、1年9月以来，PD-1抑制剂已经被FDA正式批准用于：恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定MSI-H的实体瘤。此外，PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多种实体瘤中，显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。疗效晚期黑色素瘤 2年生存率年生存率5年生存率年生存率化疗15%10%CTLA-4抗体30%20%PD-1抗体45%35%CTLA-4抗体+PD-1抗体75%疗效晚期非小细胞肺癌：既往5年生存率
7、缺乏5%，CA209-003研究nivolumb1,3,10mg/kg,q2w,共8周期。在剂量扩展期中患者持续接受治疗直至12周期或不可耐受毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组鳞癌和非鳞癌的OS相似1mg/kg3mg/kg10mg/kg3年OS16%26%15%5年OS13%26%11%疗效在绝大多数、未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1抑制剂的有效率并不高：10%-30%左右。但经典型霍奇金淋巴瘤，有效率60%以上。PD-1抑制剂疗效的持久性：一旦PD-1抑制剂起效，其中局部患者可临床治愈，PD-1抗体治疗晚期肺癌长达5年以上的随访数据提示：大约16%的患者临床治愈。患者筛选1PD-L1
8、表达：病理组织切片免疫组化检查PD-L1表达。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，5年生存率40%左右。2MSI检测：病理组织切片MSI微卫星不稳定性检测。MSI-H的消化道肿瘤，有效率可以到达50%左右。患者筛选3肿瘤基因突变负荷TMB检测：病理组织切片或外周血基因检测法测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。4肿瘤浸润淋巴细胞TIL检测：通过免疫组化染色CD3、CD4、CD8等，可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。如何提高免疫治疗有效率联合治合
9、治疗：把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人，转化为可以从中获益的人群。联合治疗1联合另一个免疫治疗药物：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体，已经被批准用于恶性黑色素瘤。在肾癌、TMB高的非小细胞肺癌中三期临床试验已经成功。此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂、LAG-3抗体等新型的免疫治疗新药，正在研发中。晚期黑色素瘤 2年生存率年生存率5年生存率年生存率化疗15%10%CTLA-4抗体30%20%PD-1抗体45%35%CTLA-4抗体+PD-1抗体75%联合治疗2联合化疗：PD-1抑制剂联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌EGFR阴性一线治疗；类似的方案，用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺
10、癌等也有不错的初步数据。联合治疗3联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据。4联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成的靶向药贝伐、阿西替尼、乐伐替尼、卡博替尼等联合治疗5联合溶瘤病毒：PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，6联合个性化肿瘤疫苗：基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原neoantigen，可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，可以预防肿瘤复发，临床治愈晚期肿瘤。7联合特异性肿瘤免疫细胞治疗：PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗。免
11、疫治疗中的问题假假进展：在接受展：在接受PD-1PD-1抑制抑制剂治治疗后，先出后，先出现肿瘤大小的增大，瘤大小的增大，然后逐步然后逐步缩小，小，这就是假就是假进展。如何展。如何预测和判断和判断“假假进展展？目前主要是通？目前主要是通过患者病症患者病症变化、化、肿瘤瘤标志物志物动态改改变、PET-CTPET-CT上上SUVSUV改改变、细胞因子胞因子IL-8IL-8等改等改变、ctDNActDNA含量的改含量的改变等方式等方式综合判断，最准确的方式，是合判断，最准确的方式，是对可疑的病灶可疑的病灶进行穿刺行穿刺活活检，如果活，如果活检出来全是癌出来全是癌细胞，胞，还是考是考虑是真是真进展；如果
12、展；如果是大量浸是大量浸润的淋巴的淋巴细胞、免疫胞、免疫细胞，高度疑心是假胞，高度疑心是假进展。展。混合反响：接受混合反响：接受PD-1PD-1抑制抑制剂治治疗后，身体内一局部病灶后，身体内一局部病灶缩小，小，另外一局部病灶增大，另外一局部病灶增大，这就是混合反响就是混合反响mixedresponsemixedresponse。这种情况种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所物的敏感性不同，也就是所谓的异的异质性。性。发生生这种情况，种情况，需要考需要考虑对增大的病灶加一点局部治增大的病灶加一点局部治疗介入、射介入
13、射频、粒子、粒子植入、放植入、放疗，或者，或者联合其他治合其他治疗。免疫治疗中的问题使用使用时间：手：手术或同步放化或同步放化疗后，后，稳固性、固性、辅助性治助性治疗：PD-1PD-1抑制抑制剂建建议用用满1 1年；而晚期的、全身年；而晚期的、全身转移的病友，移的病友，建建议用用满2 2年。然而，越来越多的年。然而，越来越多的证据支持，使用据支持，使用PD-1PD-1抑抑制制剂满6 6个月，且个月，且肿瘤瘤缩小到达完全小到达完全缓解、局部解、局部缓解解肿瘤瘤缩小超小超过30%30%以上，可以再以上，可以再稳固固2-32-3次后，酌情停次后，酌情停药或或调整整剂量和量和间隔。隔。禁忌症病情进入
14、终末期；有急性细菌感染，尚未控制；做过肝移植、肾移植；有系统性红斑狼疮、白塞病、枯燥综合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制；携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等副作用PD-1抑制剂总体的副作用远小于传统的放化疗。最常见的副作用是皮疹和“流感样病症：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。此外，大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反响：甲状腺炎症表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。副作用及处理对于常见的流感样病症，对症处理即可，比方退烧、止痛、多休息等。对于皮疹，尿素软膏、氢化可的松软膏。对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗商品名：雅美罗。
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