1、从胰从胰岛素百年素百年进化史化史谈胰胰岛素素应用用 河南省人民医院河南省人民医院 任琢琢任琢琢1、回顾、回顾1个故事个故事2、记、记2张图表张图表3、了解、了解3代胰岛素代胰岛素4、掌握、掌握4种应用时机种应用时机目目 录录1889，欧洲，欧洲闵可夫斯基和冯德林闵可夫斯基和冯德林切除胰腺的小狗切除胰腺的小狗三多一少、血糖升高三多一少、血糖升高1901，美国奥培，美国奥培胰腺切片胰腺切片DM胰岛细胞减少胰岛细胞减少GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Va
2、l Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSS1922，加拿大多伦多，加拿大多伦多纯化动物胰岛素纯化动物胰岛素历史上历史上首位接受胰岛素注射的患者首位接受胰岛素注射的患者1414岁的男孩，处于死亡岁的男孩，处于死亡边缘边缘。19221922年年1 1月月1 1日接受胰岛日接受胰岛素注射素注射-注射部位形注射部位形成脓肿成脓肿。1 1月月2323日再次接受日再次接受CollipCollip提取的胰岛素注提取的
3、胰岛素注射射-血糖正常，尿糖血糖正常，尿糖及尿酮体消失及尿酮体消失。生存到生存到2727岁岁。Leonard ThompsonTed RyderTed Ryder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年7676岁岁胰岛素治疗前胰岛素治疗前胰岛素治疗后胰岛素治疗后BACK1代代:动物胰岛素动物胰岛素（分离、蒸馏、纯化）（分离、蒸馏、纯化）7SSA A链链B B链链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuVal
4、GluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS人人胰岛素的结构胰岛素的结构8胰岛素的分泌胰岛素的分泌l 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导l通过通过细胞胞泌作用，释放入血液细胞胞泌作用，释放入血液l基基础础分泌量：分泌量：24U24U，进进餐刺激：餐刺激：24U24UlCaCa+增加微管微增加微管微丝丝活活动动，加速，加速 细细胞胞颗颗粒的移粒的移动动9生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋
5、白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流11胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢基础状态基础状态:血糖血糖70-110mg/dl,70-110mg/dl,分泌分泌1u/1h1u/1h高血糖时高血糖时:分泌分泌5u/1h5u/1h低血糖时低血糖时 (30mg/dl):30mg/dl):停止停止分泌分泌成人合成量约成人合成量约48U/48U/日日内内源源胰胰岛岛素素先先进进入入肝肝脏脏（肝肝脏脏首首过过效效应应）,50%-60%50%-60%在肝脏代谢在肝脏
6、代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍半衰期半衰期:内源胰岛素内源胰岛素5min,5min,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20min20min C-P:5%C-P:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C-P C-P半衰期半衰期 :11.1 min;:11.1 min;C-P C-P 外周血浓度是外周血浓度是 胰岛素的胰岛素的5 5倍倍12胰岛素的生物活性胰岛素的生物活性l l 胰岛素是一种胰岛素是一种促进合成代谢促进合成代谢的激素的激素l 促促进进：l葡萄糖氧化，葡萄糖代葡萄糖氧化，葡萄糖代谢谢，降低血糖，降低血糖l氨基酸、脂肪酸、氨基
7、酸、脂肪酸、K K+、MgMg+进进入入细细胞胞l肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成质合成l抑制抑制l糖原分解糖原分解l糖异生糖异生l脂肪或蛋白脂肪或蛋白质质分解分解l酮酮体体产产生生正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌q第一时相：快速分泌相第一时相：快速分泌相q 细细胞胞接接受受葡葡萄萄糖糖刺刺激激,在在0.5-1.0.5-1.0 0minmin的的潜潜伏伏期期后后,出出现现快快速速分分泌泌峰峰,持持续续5-5-1010分分钟钟后后减减弱弱.反反映映 细细胞胞储存颗粒中胰岛素的分泌储存颗粒中胰岛素的分泌q第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相q快快速速分分泌泌
8、相相后后出出现现的的缓缓慢慢但但持持久久的的分分泌泌峰峰,其其峰峰值值位位于于3030minmin左左右右，反反映映新新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 时间时间(分钟分钟)血血 浆浆 胰胰 岛岛 素素第一第一时相时相第二第二时相时相葡萄糖葡萄糖=7.9mmolpmmol/LWard WK et al.Diabetes Care 1984;7:49150230300 0 30 60 90 30 60 90 120 120正常人正常人12012010010080806060404020200 0时间时间(分分)血浆胰岛素血
9、浆胰岛素(U/ml)U/ml)葡萄糖葡萄糖2020g g2 2 型糖尿病型糖尿病30 0 30 60 9030 0 30 60 90120120时间时间(分）分）12012010010080806060404020200 0葡萄糖葡萄糖 20 20g g血浆胰岛素血浆胰岛素(U/ml)U/ml)2型糖尿病早期即出现胰岛素第一时相分泌障碍，是餐后高血糖的主要原因1代代:动物胰岛素动物胰岛素2代代:人胰岛素人胰岛素（1980，生物工程），生物工程）（分离、蒸馏、纯化）（分离、蒸馏、纯化）短效胰岛素动物来源的普通胰岛素：正规胰岛素、中性胰岛素、可溶性胰岛素等；重组人胰岛素：诺和灵R（笔芯、特充）、优
10、泌林R（笔芯、特充）、甘舒霖R（笔芯）；动物胰岛素较人胰岛素过敏反应发生率高，使用剂量大，起效慢，作用时间略短。17诺和灵诺和灵R中性可溶性人胰岛素中性可溶性人胰岛素可用于：皮下注射可用于：皮下注射 肌肉注射肌肉注射 静脉点滴静脉点滴无色澄清溶液无色澄清溶液起始作用时间起始作用时间:0.5小时小时最大作用时间最大作用时间:2-4小时小时作用持续时间作用持续时间:8小时小时药物的效用时间药物的效用时间 (小时小时)0 024242 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020 2222短效人胰岛素短效人胰岛素短效胰岛素特点短效胰岛素一般在餐前15-30min皮下
11、注射；原因：在皮下存在一个吸收过程，人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接进入血液循环，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入循环。与人的生理分泌模式有一定的差异，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，若延后则易发生低血糖。中效胰岛素（低精蛋白锌胰岛素）分类：动物来源的低精蛋白锌胰岛素；重组人胰岛素：诺和灵N（笔芯、特充）、优泌林N（笔芯、特充）、甘舒霖N（笔芯）、万苏林N；中效人胰岛素20起始作用时间起始作用时间:1.5小时小时最大作用时间最大作用时间:4-12小时小时作用持续时间作用持续时间:24小时小时0 024242 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 20
12、20 2222诺和灵诺和灵N(NPH)低精蛋白锌人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射只用于皮下注射白色混悬液白色混悬液药物的效用时间药物的效用时间 (小时小时)中效胰岛素特点致低血糖的风险较短效胰岛素小；一般与短效制剂配合使用，提供胰岛素的日基础用量，可每日早餐前0.51h皮下注射；中效胰岛素还常用于胰岛素强化治疗方案中睡前给予，以控制夜间血糖和清晨空腹血糖。长效胰岛素（动物胰岛素）精蛋白锌胰岛素（动物来源）；是在低精蛋白锌的基础上加大鱼精蛋白的比例，释放更缓慢，作用持续时间更长；早餐前0.51h皮下注射，34h起效,1220h达峰,作用维持2426h。其缺点是吸收不稳定，导致药效亦不稳定
13、1代代:动物胰岛素动物胰岛素2代代:人胰岛素人胰岛素（1980，生物工程），生物工程）（提纯、蒸馏、纯化）（提纯、蒸馏、纯化）3代代:类似物类似物（1996，基因重组），基因重组）门冬胰岛素（诺和锐）门冬胰岛素（诺和锐）速效：速效：赖脯胰岛素（优泌乐）赖脯胰岛素（优泌乐）谷赖胰岛素（艾倍得）谷赖胰岛素（艾倍得）长效：长效：甘精胰岛素（来得时、长秀霖）甘精胰岛素（来得时、长秀霖）地特（诺和平）、德谷胰岛素地特（诺和平）、德谷胰岛素超短效胰岛素类似物包括门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐）、谷赖胰岛素；起效1015min，最大作用时间为13h，作用持续35h；和正规胰岛素相比，它更符合胰岛
14、素的生理分泌模式；餐前注射吸收迅速，比人胰岛素快3倍，达峰时间短，能更有效地控制餐后血糖。使用时间灵活，有利于提高病人的依从性，通常与中长效胰岛素合用，需注意的是用药10min内应进食碳水化合物，否则易致低血糖。速效与速效与人胰岛素作用时间对比人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度速效（门冬、赖脯、谷赖）速效（门冬、赖脯、谷赖）常规人胰岛素常规人胰岛素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）皮下组织皮下组织Mol/l扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Adapted from Brange J et
15、 al.Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体胰岛素皮下注射后的解聚胰岛素皮下注射后的解聚人胰岛素人胰岛素诺和锐诺和锐六聚体六聚体单聚体单聚体超长效胰岛素类似物包括包括甘精胰岛素（商品名为甘精胰岛素（商品名为来得时，长秀霖来得时，长秀霖）和地特）和地特胰岛素（商品名为胰岛素（商品名为诺和平诺和平）。）。皮下注射后可皮下注射后可24h保持相对恒定浓度，无明显峰值出现。保持相对恒定浓度，无明显峰值出现。一般为每日傍晚注射，起效时间一般为每日傍晚注射，起效时间1.5h，作用可平稳保，作用可平稳保持持24h左右，更适合于基础胰岛素治疗，不易发生夜间左右，更适合于
16、基础胰岛素治疗，不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少。低血糖，体重增加的不良反应亦较少。甘精胰岛素的作用方式作用持续时间比较Lepore M et al.Diabetes.2000,49:2142-2148.预混胰岛素（短效/速效和中效胰岛素的混合物）诺和灵30R：含30%的短效R和70%中效N胰岛素；诺和灵50R：含50%的短效R和50%中效N胰岛素；优泌林70/30：含70%中效N和30%短效R胰岛素；诺和锐30、诺和锐50：含超短效的门冬胰岛素和与精蛋白结合的结晶门冬胰岛素的双相混合物。优泌乐 25：含有25%赖脯胰岛素（超短效胰岛素类似物）和75%精蛋白锌赖脯胰岛素（NPL，中
17、效胰岛素类似物的混悬预混剂优泌乐50 甘舒霖30R 预混人胰岛素 50R32起始作用时间起始作用时间:0.5小时小时最大作用时间最大作用时间:2-8小时小时作用持续时间作用持续时间:24小时小时0 024242 24 46 68 81010 1212 1414 1616 1818 2020 2222诺和灵诺和灵50R双时相低精蛋白锌人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素只用于皮下注射只用于皮下注射白色混悬液白色混悬液药物的效用时间药物的效用时间 (小时小时)预混胰岛素特点制剂中的短效成分起效迅速，可以较好地控制餐后血糖；中效成分缓慢持续释放，主要起替代基础胰岛素分泌作用；每日早、晚餐前半小时皮下注射
18、其缺点是预混方案有限，难以满足特殊的混合要求。1、回顾、回顾1个故事个故事2、记、记2张图表张图表3、了解、了解3代胰岛素代胰岛素4、掌握、掌握4种应用时机种应用时机类 别化学/商品名作用时间开 始 高 峰 持 续超短效门冬胰岛素（诺和锐）赖脯胰岛素（优泌乐）谷赖胰岛素（艾倍得）10-15 min3045min34 h短效生物合成人胰岛素（诺和灵R）重组人胰岛素（优泌林R）生物合成人胰岛素（甘舒霖R）30 min24 h68 h中效低精蛋白锌重组人胰岛素（诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N）13 h612 h1822h超长效甘精胰岛素（来得时、长秀霖）地特胰岛素（诺和平）38 h1424 h283
19、6 h预混胰岛素类似物诺和锐30、诺和锐50优泌乐25、优泌乐5010-15 min 双峰 14-18h预混人胰岛素诺和灵30R、诺和灵50R优泌林70/30甘舒霖30R30 min双峰 14-18h作用持续时间比较Lepore M et al.Diabetes.2000,49:2142-2148.1、回顾、回顾1个故事个故事2、记、记2张图表张图表3、了解、了解3代胰岛素代胰岛素4、掌握、掌握4种应用时机种应用时机1代代:动物胰岛素动物胰岛素2代代:人胰岛素人胰岛素（1980，生物工程），生物工程）（提纯、蒸馏、纯化）（提纯、蒸馏、纯化）3代代:类似物类似物（1996，基因重组），基因重组）
20、门冬胰岛素（诺和锐）门冬胰岛素（诺和锐）速效：速效：赖脯胰岛素（优泌乐）赖脯胰岛素（优泌乐）谷赖胰岛素谷赖胰岛素长效：长效：甘精胰岛素（来得时、长秀霖）甘精胰岛素（来得时、长秀霖）地特（诺和平）、德谷胰岛素地特（诺和平）、德谷胰岛素1、回顾、回顾1个故事个故事2、记、记2张图表张图表3、了解、了解3代胰岛素代胰岛素4、掌握、掌握4种应用时机种应用时机胰胰岛素使用素使用时机：机：1型糖尿病、妊娠糖尿病型糖尿病、妊娠糖尿病新诊断糖尿病患者，与新诊断糖尿病患者，与1型鉴别有困难时；型鉴别有困难时；新诊断新诊断2型糖尿病，如有明显高血糖症状、发生酮症或型糖尿病，如有明显高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒
21、首选胰岛素；酮症酸中毒，首选胰岛素；2型糖尿病，在生活方式和型糖尿病，在生活方式和OAD联合治疗基础上，血糖联合治疗基础上，血糖仍未达标，可开始口服降糖药和胰岛素联合仍未达标，可开始口服降糖药和胰岛素联合2 2型糖尿病的治疗流程型糖尿病的治疗流程空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 时间时间(h)400300200100066101418222血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)2糖尿病人糖尿病人 （未治疗）（未治疗）正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨
22、船高”Adapted from Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础空腹血糖正常化是全天血糖控制的基础 2糖尿病人糖尿病人 （来得时治疗后）（来得时治疗后）甘精胰岛素治疗甘精胰岛素治疗后空腹血糖下降，餐后血糖后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低水落船低”重新恢复口服重新恢复口服药治治疗指征：指征：空腹及餐后血糖达满意控制水平；空腹及餐后血糖达满意控制水平；全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u以下；以下；空腹血浆空腹血浆C肽肽0.4nmol/L；餐后餐后C肽肽0.8-1.0nmol/L；因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗，应因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗，应激已消除；激已消除；糖尿病综合防治超越以葡萄糖为中心的观念，超越以葡萄糖为中心的观念，建立建立全面防治心血管病危险因素全面防治心血管病危险因素的战略思想的战略思想
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