1、彭彭 辉辉中山医学院免疫学教研室中山医学院免疫学教研室肿瘤免疫学肿瘤免疫学Tumour Immunology 肿瘤肿瘤(tumor)一群失去正常生长调控机制，发生恶性一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的转化的自身细胞自身细胞。What happens when Good Cells go Bad?How do cancer cells differ from normal?p Clonal in origin p Deregulated growth and lifespan p Altered tissue affinity p Resistance to control via apo
2、ptotic signals p Change in surface phenotype and markersp Structural and biochemical changesp Presence of tumour-specific antigensUS Mortality,2002Source:US Mortality Public Use Data Tape 2002,National Center for Health Statistics,CDCP,2004.1.Heart Diseases696,947 28.5 2.Cancer557,271 22.83.Cerebrov
3、ascular diseases162,672 6.7 4.Chronic lower respiratory diseases124,816 5.1 5.Accidents(Unintentional injuries)106,742 4.4 6.Diabetes mellitus73,249 3.0 7.Influenza and pneumonia65,681 2.7 8.Alzheimer disease58,866 2.4 9.Nephritis40,974 1.710.Septicemia33,865 1.4 RankCause of DeathNo.deaths%of all d
4、eathsCausative agentsTumour inductionChemical carcinogensVirus-induced (HepC,EBV,HPV)SpontaneousImmunosuppressionUV and ionizing radiationGenetic abnormalities(XP)免疫监视的证据淋巴细胞在肿瘤组织的浸润免疫缺陷与癌症的发生密切相关免疫缺陷的病因肿 瘤原发性免疫缺陷淋巴瘤继发性性免疫缺陷淋巴瘤,宫颈癌,肝癌皮肤癌,Kaposis肉瘤疟疾Burkitts淋巴瘤自身免疫淋巴瘤z肿瘤免疫监视学说肿瘤免疫监视学说Burnetin1967机体免疫
5、系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被去除，但当机体免疫监视功能不能去除突变细胞时，那么可形成肿瘤。Immunosurveillance肿瘤抗原:细胞癌变过程中出现的新抗原及过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原的分类根据抗原特异性分为:肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen,TSA)肿瘤细胞所特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA 非肿瘤细胞所特有、正常细胞和其它组织上也存在的抗原，细胞癌变时，含量增加。人类肿瘤抗原人类肿瘤抗原1.癌基因和突变的
6、抑癌基因表达的肿瘤抗原 如：ras,异常的P53，可激活CTL2病毒癌基因编码的抗原 病毒诱导的肿瘤细胞外表常常表达病毒基因编码的蛋白，这些蛋白可作为抗原刺激机体免疫系统。同一种病毒诱发的不同类型肿瘤均可表达相同的抗原,抗原性强病毒肿瘤相关抗原人类肿瘤抗原人类肿瘤抗原3.3.共共同同肿肿瘤瘤抗抗原原：由由不不同同个个体体相相同同或或具具有有相相同同组组织织起起源源的的瘤瘤细细胞胞所所表表达达的的肿肿瘤瘤抗抗原原，在在基基因因结结构构和和抗抗原原分分子子结结构构上上有有很很大大的的相相似似性性。(如如MAGE-1MAGE-1、黏黏蛋蛋白白)4.4.胚胚胎胎抗抗原原:通通常常表表达达于于正正在在发
7、发育育胚胚胎胎的的组组织织中中，细细胞胞癌癌变变时时含含量量增增高高，在在宿宿主主体体内内不不具具有有抗抗原原性性。AFPAFP和和CEA(CEA(胚胎期胚胎期-免疫耐受免疫耐受)甲胎蛋白甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)(alpha-fetoprotein,AFP)癌癌 胚胚 抗抗 原原(carcinoembryonic(carcinoembryonic antigen,CEA)antigen,CEA)肿瘤肿瘤-睾丸睾丸cancer-testis,CTcancer-testis,CT肿瘤刺激机体的免疫应答肿瘤刺激机体的免疫应答动物可对肿瘤产生免疫动物可对肿瘤产生免疫免疫力
8、可转移给其他动物免疫力可转移给其他动物在患有一些恶性肿瘤的人体，已经能检测在患有一些恶性肿瘤的人体，已经能检测到肿瘤特异性抗体和细胞到肿瘤特异性抗体和细胞抗肿瘤免疫抗肿瘤免疫机体免疫系统所有组分，特异的和非机体免疫系统所有组分，特异的和非特异的特异的,体液和细胞免疫均影响肿瘤体液和细胞免疫均影响肿瘤的发生和开展。抗肿瘤免疫效应以细的发生和开展。抗肿瘤免疫效应以细胞免疫为主。胞免疫为主。Antitumor Effector MechanismsCytotoxic T-cellNK cellMacrophageHumoralMechanisms激发激发T细胞介导的抗肿瘤反响的物质根细胞介导的抗肿瘤
9、反响的物质根底底zz肿瘤抗原必需经过抗原递呈肿瘤抗原必需经过抗原递呈肿瘤抗原必需经过抗原递呈肿瘤抗原必需经过抗原递呈细胞细胞细胞细胞APCAPCAPCAPC加工处理后，加工处理后，加工处理后，加工处理后，形成形成形成形成MHC-MHC-MHC-MHC-抗原肽，才能被抗原肽，才能被抗原肽，才能被抗原肽，才能被TCRTCRTCRTCR识别，产生抗原特异性识别，产生抗原特异性识别，产生抗原特异性识别，产生抗原特异性激发信号；激发信号；激发信号；激发信号；zz还需依赖于还需依赖于还需依赖于还需依赖于APCAPCAPCAPC表达的共刺表达的共刺表达的共刺表达的共刺激分子与激分子与激分子与激分子与T T
10、T T细胞上表达的相细胞上表达的相细胞上表达的相细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激应分子结合后产生的共刺激应分子结合后产生的共刺激应分子结合后产生的共刺激信号。信号。信号。信号。肿瘤抗原的识别与提呈肿瘤抗原的识别与提呈一、一、TCRTCR与肿瘤抗原的识别与肿瘤抗原的识别 一一APCAPC摄取加工提呈肿瘤抗原摄取加工提呈肿瘤抗原 二二TCR/CD3TCR/CD3复复合合物物与与MHC-MHC-抗抗原原肽结合肽结合 MHCII-Ag-MHCII-Ag-CD4 T-CD4 T MHCI-Ag-CD8 T MHCI-Ag-CD8 T 三辅助分子介导的信号三辅助分子介导的信号 重重要要的的有有：B7
11、B7：CD28CD28、CD40CD40：CD40LCD40L、LFA-1 LFA-1：ICAM-1ICAM-1，2 2，3 3机体抗肿瘤的免疫学效应机制机体抗肿瘤的免疫学效应机制体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫体液免疫体液免疫激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞z ADCCADCC效应效应z 抗体的调理作用抗体的调理作用z 干扰瘤细胞黏附作用干扰瘤细胞黏附作用z 形成免疫复合物形成免疫复合物细胞免疫细胞免疫CD4+ThA.A.辅助激活辅助激活CTL,BCTL,B细细胞胞,NK,NK，巨噬细胞，巨噬细胞;B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子：IL-2IL-2，IFN-IFN-，TFN-
12、TFN-C.C.少数属于细胞毒性少数属于细胞毒性T T细细胞胞,有杀瘤作用有杀瘤作用2.CD8+CTLA.A.结合肿瘤抗原，特异杀伤肿瘤细结合肿瘤抗原，特异杀伤肿瘤细胞胞B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子 C.C.受受MHCIMHCI分子限制分子限制CTLTUMOUR CELLFas(CD95)FasLTCRClass I+AgPerforin Granzyme B3.T细胞的抗瘤效应z分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子z直接杀瘤作用，不受直接杀瘤作用，不受MHC-I分子限制分子限制z识别识别HSP70肿瘤抗原肽复合物，发挥杀肿瘤抗原肽复合物，发挥杀瘤作用瘤作用4.NK细胞细胞1 1 非特异性杀伤
13、非特异性杀伤2 2无无MHCMHC限制性，无需预先致敏限制性，无需预先致敏3 3 不依赖抗体和补体不依赖抗体和补体4 4 ADCC ADCC5 5 释放释放IFN-IFN-细胞免疫细胞免疫5.巨噬细胞巨噬细胞1处理和呈递抗原处理和呈递抗原2活化的巨噬细胞分泌活化的巨噬细胞分泌细胞毒性分子直接杀伤细胞毒性分子直接杀伤3可通过分泌细胞因子可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞间接杀伤肿瘤细胞4非特异性吞噬和杀伤非特异性吞噬和杀伤5ADCC其他细胞的抗肿瘤效应其他细胞的抗肿瘤效应 LAK细胞和细胞和TIL细胞细胞中性粒细胞：释放细胞因子或活中性粒细胞：释放细胞因子或活性氧性氧树突状细胞树突状细胞内皮细胞
14、内皮细胞Immune reponse-Mediated Tumour Elimination TNKTNKIFNNKNKDCLNCXC10-12NK cells and other effectors recruited to site by chemokines,which also target tumour growth directly.TNKTNKDCIFNInnate IR recognises tumour cell establishmentCTLNKTNKMIFNCTLCD4CXC10-12CTLCTLCD4MMTumour-specific T cells home to
15、tumour site,along with macrophages and other effectors to eliminate tumour cells.肿瘤对机体免疫功能的影响肿瘤对机体免疫功能的影响z肿瘤诱导的抑制性细胞肿瘤诱导的抑制性细胞 抑制性巨噬细胞抑制性巨噬细胞z肿瘤诱导的体液抑制因子肿瘤诱导的体液抑制因子封闭抗体封闭抗体z肿瘤细胞产物的免疫抑制作用肿瘤细胞产物的免疫抑制作用TGF-TGF-，IL-10IL-10肿瘤对机体免疫功能的影响肿瘤对机体免疫功能的影响z肿瘤诱导的抑制性细胞肿瘤诱导的抑制性细胞Ts Ts 抑制性巨噬细胞抑制性巨噬细胞z肿瘤诱导的体液抑制因子肿瘤诱导的
16、体液抑制因子封闭抗体封闭抗体z肿瘤细胞产物的免疫抑制作用肿瘤细胞产物的免疫抑制作用TGF-TGF-，IL-10IL-10肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制一一、肿肿瘤瘤细细胞胞缺缺乏乏激激发发机机体体免免疫疫应应答答所所必必需需的成分的成分抗原缺失和调变抗原缺失和调变肿瘤细胞肿瘤细胞MHC IMHC I分子表达低下分子表达低下肿瘤细胞外表抗原被封闭肿瘤细胞外表抗原被封闭肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤抗原加工、提呈障碍肿瘤抗原加工、提呈障碍Immunoediting-The Great Escape!Strong evidence that IR controls and
17、 eradicates nascent cancer cells“Immunoediting eventually produces low antigenicity tumour cellsPressure from immune system coupled with genomic instability selects for escape Three Es of ImmunoeditingCTLCTLNKTNKCD4NKCTLCD4NKCTLEliminationEquilibriumEscapeGenetic instability/tumour heterogeneityEvas
18、ion Mechanisms逃脱免疫监视缺乏新抗原逃脱免疫监视缺乏协同刺激分子逃脱免疫监视缺乏MHC I分子肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制二、肿瘤细胞逃逸二、肿瘤细胞逃逸三、肿瘤抗原诱发免疫耐受三、肿瘤抗原诱发免疫耐受四、肿瘤细胞抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡四、肿瘤细胞抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡五、免疫抑制作用五、免疫抑制作用How does MM evade the immune response?myeloma cancer cellBroken up to release antigensAPCAPC recruits CTL specific for myeloma AgTTTTTT
19、cells recognise and destroy other cancer cellsMM cell release factors which turn off T cells五、免疫抑制作用五、免疫抑制作用z肿瘤细胞直接侵犯免疫器官肿瘤细胞直接侵犯免疫器官z肿瘤细胞分泌抑制因子肿瘤细胞分泌抑制因子x IL-10：抑制：抑制T细胞增殖和产生细胞因子细胞增殖和产生细胞因子xTGF-：最强的肿瘤产生的免疫抑制因子：最强的肿瘤产生的免疫抑制因子z调节性调节性T细胞增加：细胞增加：CD4+CD25+TrTumors inhibit DC maturation.Immature DCMature
20、 DCMHC II-B7-MHC I+MHC I+MHC II+B7+Tumor cellsVEGFM-CSFIL6Cyclooxygenase-2(COX2)produces prostaglandin E2,PGE2)VEGF(vascular endothelial growth factor)M-CSF(macrophage colony-stimulating factor)PGE2IL10TGF-gangliosidesTumor microenvironmentImmature DCs capture antigens.Mature DCs activate T cells.Im
21、mature DCMature DCMHC II-B7-MHC I+MHC I+MHC II+B7+Antigen captureAntigen presentationCD4 TCD8 TTHCTL2o lymphoid tissuesT cell toleranceT cell activationTumors induce the expression of B7-H1,H4 in APCs.Normal maturationB7.1(CD80),B7.2(CD86)T cell activationB7-H1,H4Tumor microenvironmentB7-H1,B7-H4 in
22、hibit T cell activation(co-inhibitory molecules)Some tumor cells express B7-H1,B7-H4.B7-H1,B7-H4逃脱免疫监视肿瘤分泌免疫抑制分子肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤体体体体积积积积1010111110108 8完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解 化疗、放疗和手术疗法化疗、放疗和手术疗法化疗、放疗和手术疗法化疗、放疗和手术疗法肿瘤的治疗肿瘤的治疗根治根治复发复发生物疗法生物疗法生物疗法生物疗法免疫疗法免疫疗法免疫疗法免疫疗法肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗肿瘤基因治疗肿瘤特异性肿瘤特异性CTL特异性清特异性清扫残存的扫
23、残存的肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤与免疫的相互作用肿瘤肿瘤免疫监视免疫监视免疫系统免疫系统去除去除肿瘤生长肿瘤生长免疫逃逸和免疫抑制免疫逃逸和免疫抑制免疫功能低下免疫功能低下免疫选择免疫选择突变细胞突变细胞势均力抵势均力抵从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤免疫治疗更具有应用价值免疫治疗更具有应用价值z主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或抑制其进一步开展。的肿瘤细胞或抑制其进一步开展。z肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对
24、肿瘤细胞的免疫耐受状态。胞的免疫耐受状态。How can we harness the immune response?Tumour cell presentBroken up to release antigensAPCAPC recruits T cells able to recognise tumour antigensTTThCTLCTL recognise and destroy other tumour cellsCTLTh cells educate other T/B cellsBAb/ADCC/cytokine attack肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫学治疗z主动免疫治疗:给
25、机体输入具有免疫原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。z被动免疫治疗:给机体输入外源性的免疫效应物质，使其在宿主体内发挥抗肿瘤作用。非非特特异异性性主主动动免免疫疫疗疗法法 非非特特异异性性刺刺激激因因子子 细细胞胞因因子子特特 异异 性性 主主 动动 免免 疫疫 治治 疗疗 将将处处理理过过的的自自体体或或异异体体肿肿瘤瘤细细胞胞制制备备的的疫疫苗苗或或基基因因工工程程疫疫苗苗接接种种肿肿瘤瘤病病人人，激激发发宿宿主主自自身身免免疫疫系系统统产产生生抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫以以阻阻止止肿肿瘤瘤的的生生长长扩扩散散和和复复发发。方法方法1.1.修饰的肿瘤细胞疫苗修饰的肿瘤细胞
26、疫苗 2.2.肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCDC疫苗疫苗3.3.肿瘤抗原肽疫苗肿瘤抗原肽疫苗肿瘤的特异性主动免疫治疗肿瘤的特异性主动免疫治疗目的目的激发宿主自身免疫系统产生特异性抗激发宿主自身免疫系统产生特异性抗肿瘤免疫以阻止肿瘤的生长扩散和复发。肿瘤免疫以阻止肿瘤的生长扩散和复发。Using whole cells for immunizationKilled tumour cells effective vaccinating agents in mouse models-not effective in humans.Novel methods can enhance immunoge
27、nicity of tumour cells.CTLtumourtumourtumourtumourCTLtumourCTLtumourCTLCTLCTLEffectiveness of multiple antigen vaccines Patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase/gp100/MART vaccine基因修饰的肿瘤细胞疫苗基因修饰的肿瘤细胞疫苗z肿肿瘤瘤细细胞胞本本身身可可以以具具有有APCAPC细细胞胞的的功功能能，但但功功能能弱弱，不不能能有有效效地地激激活活T T细细胞胞z所修饰的
28、免疫相关所修饰的免疫相关 基因包括：基因包括：MHCMHC、协同、协同刺激分子、细胞因子、刺激分子、细胞因子、黏附分子等黏附分子等NOMHCB7与肿瘤细胞疫苗与肿瘤细胞疫苗zCD28-B7CD28-B7CD28-B7CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导是必需的，主要涉及是必需的，主要涉及是必需的，主要涉及是必需的，主要涉及T T T T细胞活化的起始阶段。细胞活化的起始阶段。细胞活化的起始阶段。细胞活化的起始阶段。zCD28CD28CD28CD28信号诱导其它共刺激分子的信
29、号诱导其它共刺激分子的信号诱导其它共刺激分子的信号诱导其它共刺激分子的表达如表达如表达如表达如 CTLA-4 CTLA-4 CTLA-4 CTLA-4的表达；的表达；的表达；的表达；OX40OX40OX40OX40的表达；的表达；的表达；的表达；4-1BB4-1BB4-1BB4-1BB的表达，调节的表达，调节的表达，调节的表达，调节免疫应答的强度。免疫应答的强度。免疫应答的强度。免疫应答的强度。z大多数的肿瘤细胞不表达大多数的肿瘤细胞不表达大多数的肿瘤细胞不表达大多数的肿瘤细胞不表达B7B7B7B7B7基因的转染的肿瘤细胞疫苗基因的转染的肿瘤细胞疫苗z在美国已批在美国已批准准B7B7基因修基因
30、修饰的瘤苗治饰的瘤苗治疗试用于临疗试用于临床。床。JClinOncol.2004；22:2800-2807.肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性DCDC疫苗疫苗z树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动机体免疫应答的关键环节物质和启动机体免疫应答的关键环节物质和启动机体免疫应答的关键环节物质和启动机体免疫应答的关键环节DC疫苗的制备疫苗的制备DC-based therapyDC developed from patient monocytesPulsed with target a
31、ntigensStimulated to maturation and inoculated back into patientTumour-specific immune responses measuredCurrently in Phase II and Phase III trials for melanoma,prostatic carcinoma and lymphoma.肿瘤抗原肽疫苗肿瘤抗原肽疫苗TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子 TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞z肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性肿瘤抗原特异性T T T T细细细细胞是主要的效应细胞胞是主要的
32、效应细胞胞是主要的效应细胞胞是主要的效应细胞zT T T T细胞的细胞的细胞的细胞的TCRTCRTCRTCR仅识别仅识别仅识别仅识别小分子抗原多肽小分子抗原多肽小分子抗原多肽小分子抗原多肽z目前已鉴定了多种目前已鉴定了多种目前已鉴定了多种目前已鉴定了多种肿瘤抗原的肿瘤抗原的肿瘤抗原的肿瘤抗原的T T T T细胞表位细胞表位细胞表位细胞表位z肿瘤抗原肽疫苗的优点肿瘤抗原肽疫苗的优点肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽疫疫疫疫苗苗苗苗能能能能特特特特异异异异性性性性地地地地激激激激活活活活识识识识别别别别肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原表表表表位位位位的的的的CTLCTLCTLCTL，不不不不
33、受受受受抗抗抗抗原原原原提提提提呈呈呈呈细细细细胞胞胞胞或或或或辅辅辅辅助助助助T T T T细细细细胞胞胞胞功功功功能能能能缺缺缺缺陷陷陷陷的的的的影影影影响响响响；肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽疫疫疫疫苗苗苗苗为为为为小小小小分分分分子子子子多多多多肽肽肽肽，容容容容易易易易制制制制作作作作和和和和纯化，使用比较平安。纯化，使用比较平安。纯化，使用比较平安。纯化，使用比较平安。Single peptides:Melanoma most thoroughly covered(Phase III).bcr-abl fusion peptide trial underway.Naked
34、 DNA prime-boost also trialled.Tumour escape through selection of non-antigen variants selected.Multiple peptide vaccinesMicroarray data identified new candidate Ags.Breadth of IR correlates with improved survival.Peptide vaccinesPeptide vaccinationImproved effects of vaccination when given with adj
35、uvants(eg CpG).Immunostimulators also accentuate response(GM-CSF,IL-2,IL-12).Alternatively,can target inhibitory receptors to increase anti-tumour responses(CTLA4).Results of current clinical trialsPeptide vaccine trials175 patients total7 patients responded(4.0%)Tumour vaccine trials142 patients to
36、tal6 patients responded(4.2%)DC vaccine trials257 patients total16 patients responded(6.2%)Total for all cancer vaccine studies=3.8%Depletion of Treg cells by DAB389IL-2(denileukin diftitox,ONTAK)High affinity IL2 receptorIL2R:CD25Low affinity IL2 receptorNaive T cellEffector T cellCD4+CD25+TregCD25
37、T cellIL2Diphtheria toxinDAB389IL-2CD25-T cellDAB389IL-2 preferentially kill CD25+T cells.Depletion of CD25+Treg cells enhances T cell response against tumor.patientVaccinated with DC vaccineagainst RCCDetermine the frequency of CD8+T cellsthat express IFN-in response to tumorPatientTreat with DAB主
38、动免疫治疗主动免疫治疗主动免疫治疗主动免疫治疗n胚胎抗原疫苗胚胎抗原疫苗n与肿瘤发生有关的病毒疫苗与肿瘤发生有关的病毒疫苗n癌基因产物的分子疫苗癌基因产物的分子疫苗n核酸疫苗核酸疫苗增加增加MHC-I分子的分子的表达，可能为抗肿表达，可能为抗肿瘤机制瘤机制缓解毛细胞白血病缓解毛细胞白血病,对癌症有弱的效应对癌症有弱的效应IFN-,-IFN-增加增加MHC-I分子的分子的表达表达,激活激活Tc和和NK细胞细胞缓解卵巢癌缓解卵巢癌IL-2使使T细胞活化和增殖细胞活化和增殖,激活激活NK细胞细胞缓解肾细胞癌和黑缓解肾细胞癌和黑色素瘤色素瘤TNF-激活巨噬细胞和淋巴激活巨噬细胞和淋巴细胞细胞减少恶性腹
39、水减少恶性腹水细胞因子用于免疫治疗细胞因子用于免疫治疗Complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated with IL-2.Regression is ongoing seven years laterEffective therapiesRosenberg(2001)Nature,411;381-4Other ImmunostimulantsBCG(bacterial preparation)injected intra-tumour-Can be effective
40、 for early-stage bladder cancer.IFN affects MHC Class I expression and cell division.TNF effective in vitro,but too toxic to use in patients(pyrexia/-algias).Active immunotherapiesCytokines-IL-2/IFNs/TNF Vaccination strategies-single peptidemultiple peptidesHSP complexes whole tumour cells tumour-de
41、rived APC被动免疫治疗被动免疫治疗1.1.游离抗体的治疗游离抗体的治疗 1 1抗肿瘤细胞外表某些细胞因子受体抗肿瘤细胞外表某些细胞因子受体的抗体，阻止其增殖的抗体，阻止其增殖 如：如：EGFR McAbEGFR McAb 2 2抗肿瘤相关抗原的抗体抗肿瘤相关抗原的抗体Adminstration of monoclonal antibodies which target either tumour-specific or over-expressed antigens.Kill tumour cells in a variety of ways:Apoptosis inductionCo
42、mplement-mediated cytotoxicityADCCNKMConjugated to toxin/isotopePassive immunotherapyAntibody-based immunotherapyNameMalignancyTargetRituxanBcelllymphomaCD20HerceptinBreast,lymphomaHer-2/neuCampathB-CLLCD52ErbituxColo-rectalEGFRAvastinColo-rectalVEGFNameMalignancyTargetMylotargAMLCD33(calicheamicin)
43、BexxarBcelllymphomaCD20(131In/90Y)被动免疫治疗被动免疫治疗2.2.抗体导向治疗抗体导向治疗放射免疫治疗放射免疫治疗 抗体导向的化学疗法抗体导向的化学疗法 免疫毒素导向疗法免疫毒素导向疗法 抗体导向酶解前药疗法抗体导向酶解前药疗法 双特异抗体导向疗法双特异抗体导向疗法 细胞内抗体及抗体基因治疗细胞内抗体及抗体基因治疗抗体导向酶解前药疗法抗体导向酶解前药疗法 将抗体与一种活化酶交联，制备抗体-酶耦联物，借助抗体将酶带到肿瘤部位。同时对抗癌药进行修饰或合成无活性的前体药，后者在肿瘤部位被活化为具有细胞毒性的药物，以增强药物的选择性，减低全身毒性。被动免疫治疗被动免疫
44、治疗z3.过继转移效应细胞z 抗肿瘤作用的细胞群有LAK细胞、肿瘤抗原特异性杀伤细胞CTL、NK细胞等。输入LAK细胞并继续给予IL-2，在临床上看到抗肿瘤效果。从胰腺癌腹水中别离CTL细胞，用自身肿瘤细胞刺激，建立针对自身肿瘤特异性的CTL细胞克隆，对瘤细胞有杀伤活性.肿瘤的基因治疗肿瘤的基因治疗z 免疫分子基因治疗免疫分子基因治疗z与癌基因有关的基因治疗与癌基因有关的基因治疗z 1 1抑癌基因的导入或修饰抑癌基因的导入或修饰z 2 2反义核苷酸封闭或阻断癌基因反义核苷酸封闭或阻断癌基因z与抗肿瘤化疗药物相关的基因治疗与抗肿瘤化疗药物相关的基因治疗z其他抗瘤基因治疗其他抗瘤基因治疗z 肿瘤的
45、免疫治疗肿瘤的免疫治疗非特非特异性异性卡介苗卡介苗,短小棒状杆菌短小棒状杆菌,左旋咪左旋咪唑等唑等.杀伤的肿瘤细胞杀伤的肿瘤细胞,纯化或基因纯化或基因重组的肿瘤抗原重组的肿瘤抗原特异性特异性主动免疫治疗主动免疫治疗LAK LAK 细胞细胞,细胞因子细胞因子非特异性非特异性抗体单独或与其他试剂结合抗体单独或与其他试剂结合,激激活的活的T淋巴细胞淋巴细胞特异性特异性被动免疫治疗被动免疫治疗肿瘤与免疫肿瘤与免疫前景与展望前景与展望肿瘤免疫学的发展为肿瘤的免疫诊治和预防肿瘤免疫学的发展为肿瘤的免疫诊治和预防奠定了基础，然而奠定了基础，然而肿瘤免疫学中尚有很多未知肿瘤免疫学中尚有很多未知的机制需要探讨，
46、肿瘤的免疫诊断和免疫治疗的机制需要探讨，肿瘤的免疫诊断和免疫治疗方面的难题有待于解决。为什么免疫治疗仅对方面的难题有待于解决。为什么免疫治疗仅对少数类型肿瘤有效少数类型肿瘤有效?如何确定免疫治疗的适应如何确定免疫治疗的适应症？机体的免疫细胞和免疫因子通常具有双重症？机体的免疫细胞和免疫因子通常具有双重作用，在机体的免疫网络的调节中极为复杂，作用，在机体的免疫网络的调节中极为复杂，如何去除免疫抑制，提高抗肿瘤免疫反应，防如何去除免疫抑制，提高抗肿瘤免疫反应，防止负反馈调节？现在人们还没有完美的答复。止负反馈调节？现在人们还没有完美的答复。前景与展望前景与展望 下一个世纪，基因工程抗体在该领域会形成产业。肿瘤抗原基因或相关基因会大量挖掘出来，对肿瘤的诊断和治疗会更为准确和有效。肿瘤抗原基因芯片和肿瘤抗原多肽芯片可能问世。基因重组细胞因子、过继免疫治疗、肿瘤疫苗、免疫基因治疗将被广泛应用。前景与展望前景与展望 肿瘤的综合治疗必将成为主流，生物治疗将成为肿瘤治疗的常规疗法，它与目前手术、放疗、化疗三大常规疗法有明显的互补性，其抗肿瘤的特异性和免疫记忆是其它方法所不能比较的。在防止肿瘤复发、转移方面免疫治疗的地位更为重要。在21世纪肿瘤免疫学必然会产生突破性进展，为肿瘤的防治做出巨大奉献。
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