胰岛素抵抗综合征PPT课件.ppt

1、胰岛素抵抗和代谢综合征温州医学院附属第一医院内分泌代谢病科郑景晨内 容n n胰岛素抵抗概念和发生机制n n胰岛素抵抗评估方法n n代谢综合征n n改善胰岛素抵抗的药物介绍胰岛素抵抗概念胰岛素敏感性n n胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成抑制葡萄糖生成:肝脏肝脏胰岛素敏感性降低n n胰岛素抵抗肌肉与脂肪肌肉与脂肪肝脏肝脏胰岛素对葡萄糖代谢的主要作用 n n肝脏：肝脏：通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成和肝糖输出。的合成和肝糖输出。n n肌肉与脂肪：肌肉与脂肪：促进葡萄糖在外周组

2、织转运，主要是在骨骼肌，促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的摄取量的1 1。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)(GluT-4)介导的。介导的。IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍功能障碍葡萄糖葡萄糖摄取摄取 葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降骨骼肌中胰岛素作用的缺陷 n n已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多

3、种缺陷，但胰岛素作因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。n n胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推推测胰岛素抵抗在于受体后水平。测胰岛素抵抗在于受体后水平。n n胰岛素对胰岛素对GluT-4GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶化和己糖激酶的表达均同样下降。的表达均同样下降。脂肪组织中胰岛素作用的缺陷 n n游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用。n nFFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌

4、葡萄糖摄取及氧化而拮抗胰岛素作用。n n这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。脂肪组织的内分泌功能脂肪组织的内分泌功能TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistin Plasminogen activator inhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪细胞脂肪细胞脂肪组织脂肪组织（肥胖）（肥胖）和和T2DMT2DM及动及动脉粥样硬化脉粥样硬化肝脏组织中胰岛素作用的缺陷 n n2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。n n空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加所致。遗传因素n nG

5、luT-4的活性改变。n n胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变。n n糖原合成酶n n蛋白磷酸酶调节亚单位：P13激酶基因突变。性激素n n雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗：雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗：(1)(1)减少肝脏对胰岛素的降解；减少肝脏对胰岛素的降解；(2)(2)减少外周组织减少外周组织对胰岛素的结合与降解；对胰岛素的结合与降解；(3)(3)高浓度的睾酮可明显高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；成；(4)(4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏睾酮可引起肌肉形态结构

6、改变与胰岛素敏感性下降有关；感性下降有关；(5)(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节睾酮参与体内脂肪分布的调节 。n n雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高谢，升高HDLHDL，降低降低LDLLDL、三酰甘油、脂蛋白。三酰甘油、脂蛋白。胎儿宫内营养不良 n n胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。n n其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平

7、泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p p内腓肽升内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子l l则降低。则降低。其他影响胰岛素抵抗的因素n n缺乏运动n n胰岛素原、31，32裂解胰岛素原n n药物胰岛素抵抗与其他疾患的关系 胰岛素抵抗和高血压n n胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增

8、加，细胞膜上膜上Na+HNa+H泵活性的加强，这些作用使细胞泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实。证实。n n目前研究表

9、明，胰岛素抵抗与高胰岛素血症导致高血压可目前研究表明，胰岛素抵抗与高胰岛素血症导致高血压可能与以下机制有关。能与以下机制有关。11肾脏水钠储留增加肾脏水钠储留增加:高胰岛素血症可增加肾脏钠的高胰岛素血症可增加肾脏钠的重吸收和细胞内重吸收和细胞内Na+Na+，Ca+Ca+浓度，使去甲肾上腺素对血管浓度，使去甲肾上腺素对血管活性增加，因此产生强大的缩血管效应。活性增加，因此产生强大的缩血管效应。22有关研究发现高胰岛素血症可增加交感神经活性，有关研究发现高胰岛素血症可增加交感神经活性，促进肾小管的重吸收，心输出量增多和外周血管阻力增加，促进肾小管的重吸收，心输出量增多和外周血管阻力增加，且随儿茶酚

10、胺分泌增加，可促进氨基酸的吸收和胆固醇进且随儿茶酚胺分泌增加，可促进氨基酸的吸收和胆固醇进入血管平滑肌，直接或间接促进血管平滑肌肥厚，以致管入血管平滑肌，直接或间接促进血管平滑肌肥厚，以致管腔狭窄，从而导致血压升高。腔狭窄，从而导致血压升高。3 3胰岛素影响细胞膜钠钾泵和钙泵活性胰岛素影响细胞膜钠钾泵和钙泵活性:胰岛素抵抗存胰岛素抵抗存在时上述两泵活性下降，血管平滑肌细胞由于这些泵活性在时上述两泵活性下降，血管平滑肌细胞由于这些泵活性下降而使细胞内钠及下降而使细胞内钠及(或或)钙含量增加，从而使血管壁紧张钙含量增加，从而使血管壁紧张性及对血管收缩物质反应性亦都增加，导致血压升高。性及对血管收缩

11、物质反应性亦都增加，导致血压升高。44血管平滑肌细胞的增殖血管平滑肌细胞的增殖:胰岛素是一种很强的促细胰岛素是一种很强的促细胞增殖因子，可刺激血管壁细胞增殖，使血压升高。胞增殖因子，可刺激血管壁细胞增殖，使血压升高。55增加缩血管物质对血管的敏感性及降低舒血管物质增加缩血管物质对血管的敏感性及降低舒血管物质的敏感性。的敏感性。文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的降血压作用降血压作用(文迪雅文迪雅8mg/8mg/日日,n=80,n=80 )文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的降血压作用降血压作用是否有临床应用价值是否有临床应用价值为期为期3

12、53-5年的临床试验荟萃分析年的临床试验荟萃分析SBPSBP下降下降10-12mmHg10-12mmHgDBPDBP下降下降5-6mmHg5-6mmHg致死致死,非致死脑卒中下降非致死脑卒中下降38%38%心血管事件死亡下降心血管事件死亡下降21%21%充血性心衰下降充血性心衰下降52%52%AArchrchInternMed,1993InternMed,1993JAmJAmCollColl CardiolCardiol,1996,1996二甲双胍治疗高血压的研究n70例随机分两组，治疗组45例，对照组25例，两组年龄性别经X2检验无显著差异。两组BMI、血脂水平及基础血压水平、心率经T检验

13、无显著差异。对照组用常规降压药物、调脂药物、阿司匹林和强化生活干预。治疗组在上述治疗基础上加用格华止500毫克，每日2次-3次。n疗效判定标准：显效血压130/85mmHg；有效血压140/90mmHg；无效140/90mmHg。n治疗结束时检测空腹和餐后2h血糖及胰岛素水平。IR判定采用胰岛紊敏感性指数(ISI)，ISI=ln1(FPGxFINs)。治疗组与对照组降压疗效组别显效数()有效数()无效效()总有效数()治疗组(45例)35例(7778)6例(1333)4例(889)ll例(911l)对照组(25例)11例(4400)6例(2400)8例(3200)17例(6800)注：两组比较

14、P005治疗后FPG、PPG、FINS、PINS、ISI、SBP、DBP变化治疗后治疗后FPGPPGFINSPINSFPGPPGFINSPINS治疗组治疗组 4.980.586.150.57*12.153.08*33.837.56*4.980.586.150.57*12.153.08*33.837.56*对照组对照组 5.180.467.480.4820.224.2878.9211.825.180.467.480.4820.224.2878.9211.82治疗后治疗后ISISBPDBPISISBPDBP治疗组治疗组-4.100.23*126.510.4*80.87.1*-4.100.23*1

15、26.510.4*80.87.1*对照组对照组-4.680.3013910.991.29.7-4.680.3013910.991.29.7*P0*P00505 胰岛素抵抗与脂肪肝n脂肪一胰岛内分泌轴：以胰岛素和瘦素为中介，在脂肪组织和胰岛B细胞之间建立的一个双向反调节环。n当正常脂肪-胰岛内分泌轴的反馈机制破坏，不能有效地介导防御反应与缺陷性反应相互关联的适应性改变、实现脂肪稳态与能量稳态的相互关联、脂肪毒性与葡萄糖毒性的关联，导致胰岛素抵抗引起的脂肪在肝细胞内积累、线粒体功能异常、氧化障碍及脂质过氧化，造成单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序贯性发生。NAFLD的概述n基本概念

16、一种与遗传易感性和胰岛素抵抗密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。n诊断依据：肥胖和/或代谢紊乱患者，影像学发现弥漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持续异常。n明确诊断：通常需除外过量饮酒和其他明确可导致脂肪肝的损肝因素。n疾病谱：包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝癌。胰岛素抵抗与脂肪肝n n脂肪细胞膜上受体对胰岛素敏感性下降，导致抗脂解作用减弱，产生大量游离脂肪酸两个去向：释放入血，导致血FFA水平升高，肝内脂肪沉积导致脂肪肝。n n脂蛋白脂酶是胰岛素依赖酶，该酶活性下降，TG分解减慢，导致肝脏脂酶活性增高对HDL分解加强，导致HDL水平下降。n nLD

17、L受体活性下降：胰岛素对LDL和其受体结合及LDL摄取起调节作用。李萍，PROGESSINMODERNBIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910n n流行病学研究显示，NAFLD与肥胖、糖耐量异常(IGT)和糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症以及高瘦素血症等因素密切相关。瘦素及瘦素抵抗的作用 n瘦素可直接调节脂肪代谢(独立于它在中枢神经系统的功能)。n瘦素能削弱胰岛素的生物效应。调节胰岛素的分泌和组织对胰岛素的反应。n瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖异生及糖的转运和更新，与胰岛素营养因子作用相似。n它还激活细胞内胰岛素信号发送途径，但也抑制胰岛素刺激

18、的其他信号蛋白的磷酸化。n瘦素与其他细胞因子相互作用，影响炎症反应，使肝脂肪n贮积发展为脂肪性肝炎。胰岛素抵抗和高甘油三酯血症n n胰岛素抵抗和高甘油三酯血症胰岛素抵抗和高甘油三酯血症许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL-VLDL-甘油三酯的过量输出，另一原因则可能是脂蛋白甘油三酯的过量输出，另一原因则可能是脂蛋白CC的合成增加。脂蛋白的合成增加。脂蛋白CC可以干扰作用于可以干扰作用于

19、VLDL-VLDL-甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时又干扰肝细胞膜上又干扰肝细胞膜上LDLLDL受体对受体对VLDLVLDL残质的摄取。残质的摄取。胰岛素抵抗和高甘油三酯血症n n多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据MillerMiller的观点，这些异常包括：的观点，这些异常包括：(1)(1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成；激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成；(2)(2)促进促进LDLLDL的氧化以活化巨噬细胞；的氧化以活化巨噬细胞；(3)(3)加强血小板的聚集

20、以利小血栓的形成；加强血小板的聚集，以利小血栓的形成；(4)(4)激活强有力的促凝血因子即因子激活强有力的促凝血因子即因子；(5)(5)增加因子增加因子X X、因子因子和凝血酶原的水平；和凝血酶原的水平；(6)(6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)(PAI-1)的浓度，致的浓度，致血浆纤溶活性降低。血浆纤溶活性降低。MillerMiller推测这些改变在粥样斑块的形推测这些改变在粥样斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作用。有报道胰岛成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。素抵抗时有类似的凝血系统改变。胰岛素

21、增敏剂指征n nNAFLD合并下列之一合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖n n两类药物两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IRn n二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IRn n噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮2 2型糖尿病与代谢综合征型糖尿病与代谢综合征代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素代谢综合征的组份中包括代谢综合征的组份中包括IGT和或和或IFG以及糖尿以及糖尿病本身病本身2 2型糖尿病已经被认为是冠心病的等危症型糖尿病已经被认为是冠心病的等危症代谢综合征确切的诊断标准（目前有的仅仅是代谢综合征

22、确切的诊断标准（目前有的仅仅是不同组织发布的工作定义）和具体病理生理学机不同组织发布的工作定义）和具体病理生理学机制目前还不明确，需要进一步研究制目前还不明确，需要进一步研究2型糖尿病型糖尿病n是胰岛素抵抗综合征的（重要）内容之一是胰岛素抵抗综合征的（重要）内容之一?!n胰岛素抵抗综合征的晚期胰岛素抵抗综合征的晚期!n囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容!n2型糖尿病两个阶段发病模式型糖尿病两个阶段发病模式(PimaIndian)NGTIGTDMNGTIGTDMInsulinResistanceInsulinResistanceBeta-celldefectsBeta-ce

23、lldefectsDISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJECTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITYInsulin resistant 75%Insulin resistant 64%Insulin sensitive 25%Insulin sensitive 36%Non-interventionIntervention2型糖尿病治疗胰岛素增敏剂的使用应贯穿于胰岛素抵抗(包括2型糖尿病)治疗全程胰岛素抵抗程度(胰岛素敏感性)的评估n n胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，但临床医师如何定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事，因为胰岛素抵抗是指

24、机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力减退，然机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响，而且受胰岛B细胞胰岛素分泌功能的影响。因此，若要评估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛素分泌功能状况。胰岛素钳夹技术(又称C1amp)n n公认的当前测定胰岛素抵抗的公认的当前测定胰岛素抵抗的“金标准金标准”n n钳夹技术由钳夹技术由DeDeFronzoFronzo于于19791979年创立，年创立，n n方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛n n素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄

25、正胰岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在糖水平稳定在4 448485 50404mmolmmolL L，频繁取频繁取血测定血糖及胰岛素值血测定血糖及胰岛素值2h2h，计算稳态情况下单位体计算稳态情况下单位体表面积表面积(或每公斤代谢体重或每公斤代谢体重)每分钟代谢葡萄糖的量。每分钟代谢葡萄糖的量。Clamp判断：血浆胰岛素浓度接近判断：血浆胰岛素浓度接近100uU100uUmlml时维持正时维持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足常血糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2min)150mg(m2min)时称胰岛素抵抗。时称胰岛素抵抗。优点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的方优

26、点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的方法避免了法避免了“内源性胰岛素内源性胰岛素”(如在糖尿病病人如在糖尿病病人)及及“低血糖低血糖”(如在胰岛素耐量试验中如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏对胰岛素敏感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量减低及感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量减低及糖尿病人群均可信赖的技术。糖尿病人群均可信赖的技术。缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。微小模型方法(minimal model method)n n由由BergmanBergma

27、n等建立的一种测定胰岛素敏感性的方等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度(胰岛素敏胰岛素敏感性指数感性指数)和葡萄糖自身代谢效能和葡萄糖自身代谢效能(即机体葡萄糖即机体葡萄糖本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加对葡萄糖摄取利用的能力对葡萄糖摄取利用的能力)。n n该法从最初的采血该法从最初的采血3232次至改良后次至改良后1212次，操作简便，次，操作简便，与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用较为广泛。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素较为

28、广泛。与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定方法一样，微小模型技术需有足够的敏感性测定方法一样，微小模型技术需有足够的内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性。内源性胰岛素分泌才能准确评价胰岛素敏感性。血胰岛素浓度水平n n在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素敏感性指数，与葡萄糖钳夹测定M值密切相关(ro7一o8)，但在糖尿病人群，由于胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平不能代表胰岛素抵抗程度。Homa模型胰岛素抵抗指数(HomaIR)n n HomaHoma模型是基于血糖和胰岛素在不同器官模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包包括胰腺、肝脏和外周组织括胰腺、肝脏和外周组织)的相

29、互影响而建立的数的相互影响而建立的数学模型。学模型。n n该模型仅用空腹血糖和胰岛素值即能评价胰岛素该模型仅用空腹血糖和胰岛素值即能评价胰岛素抵抗程度抵抗程度(HomaIRHomaIR)和和B B细胞功能细胞功能(HomaISHomaIS）。n n19961996年年HaffnerHaffner定义定义HomaIRHomaIR FPGXFINSFPGXFINS22225 5并取其自然对数值，与并取其自然对数值，与ClampIRClampIR密切相关，密切相关，现已在临床及临床药物试验中常规应用以评价药现已在临床及临床药物试验中常规应用以评价药物的疗效。物的疗效。Terminology of M

30、etabolic Syndrome n n2020世纪世纪6060年代年代MchnertMchnert:富裕综合征富裕综合征（IGT&HTIGT&HT）。）。n n19811981年年HanefeldHanefeld等：等：代谢综合征代谢综合征（IGT&HT&ASIGT&HT&AS）。n n19881988年年ReavenReaven：X X综合征（综合征（IGT&HT&AS&IRIGT&HT&AS&IR），并提出其基础是并提出其基础是“胰岛素抵抗胰岛素抵抗”。n n19971997年年ZIMMETZIMMET：代谢综合征：代谢综合征n n现在已被现在已被WHO/IDFWHO/IDF将胰岛素抵

31、抗综合征称为将胰岛素抵抗综合征称为“代代谢综合征谢综合征”(metabolicsyndrome(metabolicsyndrome，MS)MS)。Mets Mets Mets Mets 指标指标指标指标WHO 1999WHO 1999WHO 1999WHO 1999工作定义工作定义工作定义工作定义NCEP ATPIIINCEP ATPIIINCEP ATPIIINCEP ATPIII必备必备必备必备诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准n n2 2 2 2型糖尿病或糖调节异常型糖尿病或糖调节异常型糖尿病或糖调节异常型糖尿病或糖调节异常 及及及及/或或或或胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗合并以

32、下任何合并以下任何2 2项标准项标准以下任何以下任何以下任何以下任何3 3 3 3项异常项异常项异常项异常血脂异常血脂异常n nTGTG150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)及及/或或HDL-C:HDL-C:男男0.9mmol/L(35mg/dl)0.9mmol/L(35mg/dl)女女1.0mmol/L(40mg/dl)1.0mmol/L(40mg/dl)n nTGTG150mg/dl150mg/dln nHDL-C:HDL-C:男性男性40mg/dl,40mg/dl,女性女性50mg/dl0.9,0.9,女性女性0.850.85及及/或或BMI30kg

33、/m2BMI30kg/m2n n腰围腰围:男性男性102cm,102cm,女性女性88cm88cm血糖异常血糖异常n n空腹血糖空腹血糖110mg/dl110mg/dl高血压高血压正在接受降压治疗正在接受降压治疗n nBPBP140/90mm Hg140/90mm Hg降压治疗及降压治疗及/或或n nBPBP130/85mm Hg130/85mm Hg其他其他n nUAERUAER2020 g/min(30mg/gCr)g/min(30mg/gCr)代谢综合征的诊断来自WHO和NCEP ATPIII的标准 中国代谢综合征的定义中国代谢综合征的定义（中国肥胖的诊断点下调到（中国肥胖的诊断点下调到

34、中国肥胖的诊断点下调到（中国肥胖的诊断点下调到BMI=25.0BMI=25.0BMI=25.0BMI=25.0）肥胖：肥胖：肥胖：肥胖：BMI=25.0 BMI=25.0 BMI=25.0 BMI=25.0 高血压：高血压：高血压：高血压：BP 140/90 mmHgBP 140/90 mmHgBP 140/90 mmHgBP 140/90 mmHg血脂异常：血脂异常：血脂异常：血脂异常：TG=150mg/dLTG=150mg/dLTG=150mg/dLTG=150mg/dL和和和和/或或或或 HDL-C:M35mg/dl F39mg/dl HDL-C:M35mg/dl F39mg/dl H

35、DL-C:M35mg/dl F39mg/dl HDL-C:M35mg/dl F=6.1FPG=6.1FPG=6.1FPG=6.1 或负荷后或负荷后或负荷后或负荷后2hPG=7.8mmol/L2hPG=7.8mmol/L2hPG=7.8mmol/L2hPG=7.8mmol/L 或已确诊为糖尿病或已确诊为糖尿病或已确诊为糖尿病或已确诊为糖尿病 中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组.中华糖尿病杂志.2004,12(3):156-161IDF 2005 IDF 2005 代谢综合征的定义代谢综合征的定义根据 IDF2005定义，诊断代谢综合征必须具有：中心性肥胖（用腰围尺寸衡量，具体标准具有人种

36、差异）加上以下4项指标中的任何2项:TG升高:150 mg/dl(1.7 mmol/L),或已开始药物治疗 HDL-C降低:男性 40 mg/dl(1.03 mmol/L)，女性 5.6 mmol/L或 100 mg/dl,应进行 OGTT检查，但不是诊断代谢综合征的必须指标。胰岛素抵抗病人的药物治疗n n胰岛素抵抗被认为是代谢综合征中的一个基础障碍，并贯穿于2型糖尿病发生、发展的始终，因此，及早治疗胰岛素抵抗，改善机体的胰岛素敏感性是治疗代谢综合征、防治2型糖尿病的根本。n n代谢综合征改善胰岛素抵抗的药物n n噻唑烷二酮类药物，n n双胍类制剂，n n糖苷酶抑制剂，n n胰高血糖素样肽1(

37、GLP-1)，n n血管紧张素转换酶抑制剂，n nFFA释放抑制剂，n nB肾上腺素能受体激动药噻唑烷二酮类药物(TZD)n n这类药物在化学结构上属于噻唑烷二酮衍生物，这类药物在化学结构上属于噻唑烷二酮衍生物，能在体内诱导产生噻唑烷二酮。能在体内诱导产生噻唑烷二酮。n n目前已经开发同类药物主要包括以下几种：曲目前已经开发同类药物主要包括以下几种：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮、罗格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。欧美及日本最早应用于临床的是曲格列酮等。欧美及日本最早应用于临床的是曲格列酮，但临床应用中发现此药最严重的副作格列酮，但临床应用中发现此药最严重的副作用是对

38、肝脏的毒性作用，故目前国外已禁止使用是对肝脏的毒性作用，故目前国外已禁止使用曲格列酮。而罗格列酮和吡格列酮因作用更用曲格列酮。而罗格列酮和吡格列酮因作用更强、肝毒性更低。我国已有使用该药强、肝毒性更低。我国已有使用该药1010年的经年的经验。验。TZD作用机制n nTZD为过氧化物酶体增生激活受体(PPAR-)的高度选择性及强力激动剂。n nPPAR是类固醇激素受体超家族成员，共有3种亚型，即，。n nPPAR-与脂肪细胞分化关系最密切。是脂肪细胞的特异性分化转录因子，能促使在脂肪细胞分化中起关键作用的基因转录。TZD作用机制n n人类人类PPAR-PPAR-在胰岛素作用的关键靶组织：脂肪、在

39、胰岛素作用的关键靶组织：脂肪、肌肉及肝脏中表达。肌肉及肝脏中表达。n nPPAR-PPAR-与相应配体结合后与另一核受体，即视与相应配体结合后与另一核受体，即视黄醇酸黄醇酸X X受体构成二聚体并向核内移行，然后与受体构成二聚体并向核内移行，然后与目的基因的转录区域直接结合而促进转录。目的基因的转录区域直接结合而促进转录。n n噻唑烷二酮是噻唑烷二酮是PPAR-PPAR-的特异性、高亲和力配体，的特异性、高亲和力配体，能诱导间叶细胞性脂肪细胞分化，参与脂肪酸的能诱导间叶细胞性脂肪细胞分化，参与脂肪酸的代谢。代谢。TZDs对基因表达的调控GGGGACTTTCCCTGAGTCACTGGGAp65p5

40、0FosJunSTAT1 STAT3NF-k kB-RETREISGF-REPPARAnti-inflammatory propertiesTrans-repressionAGGTCA(N)1,2 AGGTCATarget gene PPREPPARPPARRXRRXRLipid homeostasisGlucose homeodtasisTrans-activationPPARs agonistsTZD作用机制n n研究显示TZD能通过B细胞对的葡萄糖摄取增加而刺激胰岛素的释放。n n胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征妇女中，用罗格列酮治疗可使胰岛素敏感性增加、睾酮、脱氢异雄酮雌二醇和雌酮水平降低。

41、n n实验研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR-的激活可减少胰岛的三酰甘油成分，防止B细胞凋亡而使胰岛素分泌增加。罗格列酮防止罗格列酮防止Zucker糖尿病肥胖大鼠的糖尿病肥胖大鼠的b细胞凋亡细胞凋亡RSG对照对照双胍类制剂n n双胍类口服降糖药的主要品种包括二甲双胍、苯乙双胍和丁福明(丁双胍)。二甲双胍因较少引起乳酸性酸中毒而现为临床广泛使用。增加胰岛素敏感性的机制n n通过抑制糖异生而抑制肝糖的合成；通过非氧化途通过抑制糖异生而抑制肝糖的合成；通过非氧化途径增加外周组织对胰岛素介导的葡萄糖处理，非氧径增加外周组织对胰岛素介导的葡萄糖处理，非氧化的葡萄糖代谢包括糖原储存、转变成乳酸等。化的

42、葡萄糖代谢包括糖原储存、转变成乳酸等。n n通过热量摄人的减少而使体重下降，而体重下降本通过热量摄人的减少而使体重下降，而体重下降本身可增加胰岛素敏感性。研究提示二甲双胍的降糖身可增加胰岛素敏感性。研究提示二甲双胍的降糖作用是由于减少了脂肪组织作用是由于减少了脂肪组织FFAFFA的释放和的释放和(或或)降低降低脂质的氧化作用。脂质的氧化作用。n n此外，二甲双胍尚能降低完整和裂解的胰岛素原、此外，二甲双胍尚能降低完整和裂解的胰岛素原、PAIlPAIl的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗动脉的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗动脉粥样硬化，减少心血管危险因素。粥样硬化，减少心血管危险因素。n n实验

43、研究表明，二甲双胍能促进胰岛素与受体的结实验研究表明，二甲双胍能促进胰岛素与受体的结合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促进的活性以及促进GLUT-4GLUT-4和和GLUT1GLUT1的转位。的转位。糖苷酶抑制剂n n糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。n n糖苷酶抑制剂，提高IGT高胰岛素血症病人的胰岛素敏感性，可能是通过降低餐后血糖而减轻葡萄糖诱发的胰岛素抵抗有关。肠促胰岛素n n与静脉注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促进更多与静脉注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，因而提出了胃肠的胰岛素分泌，

44、因而提出了胃肠-胰岛轴的概念，并经胰岛轴的概念，并经研究发现了胃肠内分泌细胞分泌的肽类物质对胰岛素研究发现了胃肠内分泌细胞分泌的肽类物质对胰岛素的分泌调节作用。这些肽类物质统称为肠促胰岛素的分泌调节作用。这些肽类物质统称为肠促胰岛素（IncretinIncretin）包括）包括:n n肠抑胃肽（肠抑胃肽（GastricinhibitoryGastricinhibitorypolypeptide,GIPpolypeptide,GIP），），也称葡萄糖依赖性促胰岛素多肽也称葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-(Glucose-dependentdependentinsulinotropici

45、nsulinotropic polypeptide,GIPpolypeptide,GIP)n n胃肠释放肽（胃肠释放肽（GastrinGastrinreleasingreleasingpeptide,GRPpeptide,GRP）n n胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(Glucagonlikepeptide-1,-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1)GLP-1)GLP-1增加胰岛素敏感性的机制n nGLP-1增加胰岛素敏感性的机制包括其抑制升血糖素的分泌、抑制胃排空、促进肝脏和肌肉合成糖原以及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取有关。同时GLP-1尚能刺激胰岛B细胞的增生使B细胞

46、数量增加，从而改善葡萄糖耐量。胰升糖素样肽1(GLP1)n nGLP-1的血浆半衰期仅为26min。因为受DDP-4酶的降解而失活。为解决这一难题,学者们已经提出两种方案,一是开发GLP-1类似物,让其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是开发DPP-抑制剂,使体内自身分泌的GLP-1不被降解。n n目前已在国内上市有n nGLP-1类似物（艾塞那肽，百泌达）n nDPP-抑制剂（西格列汀，捷诺维）降 压 药n n目前常用的降压药中，利尿药和目前常用的降压药中，利尿药和受体阻制剂受体阻制剂可降低胰岛素敏感性而使糖耐量恶化，故不适用可降低胰岛素敏感性而使糖耐量恶化，故不适用于糖尿病病人。血管

47、紧张素转化酶抑制药于糖尿病病人。血管紧张素转化酶抑制药(ACElACEl)和血管紧张素和血管紧张素IIII受体阻滞药有明确的改善胰岛素受体阻滞药有明确的改善胰岛素敏感性的作用。较适用于糖尿病病人。钙离子拮敏感性的作用。较适用于糖尿病病人。钙离子拮抗药对胰岛素的敏感性尚有争议。抗药对胰岛素的敏感性尚有争议。ACEIACEI主要通过主要通过扩张血管而增加骨骼肌的血流量进而提高骨骼肌扩张血管而增加骨骼肌的血流量进而提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。血管紧张素对葡萄糖的摄取和利用。血管紧张素IIII受体阻滞受体阻滞药的作用机制与药的作用机制与ACEIACEI相似，并能降低血浆甘油三相似，并能降低血浆甘油

48、三酯、提高酯、提高HDLHDL的水平。的水平。FFA释放抑制剂n nFFA可通过葡萄糖脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，进一步加重胰岛素抵抗。目前认为，FFA是引起胰岛素抵抗的最主要的非激素物质之一。因此，降低血浆FFA的水平亦是成功治疗胰岛素抵抗的关键措施。常用的FFA释放抑制剂包括：烟酸诱导剂包括烟酸及其衍生物、腺苷A1受体激动剂、贝特类降脂药等。胰岛素降解抑制剂n n胰岛素降解过快是胰岛素抵抗的原因之一。由胰岛素降解过快是胰岛素抵抗的原因之一。由于胰岛素降解过快，进入靶细胞内的胰岛素量于胰岛素降解过快，进入靶细胞内的胰岛素量相对不足，从而刺激胰岛相对不足，从而刺激胰岛B B细胞

49、代偿性地分泌细胞代偿性地分泌过量的胰岛素，进而导致高胰岛素血症和胰岛过量的胰岛素，进而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降素抵抗。胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降解的关键酶（胰岛素酶）活性或直接抑制细胞解的关键酶（胰岛素酶）活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，降低高胰岛素血症和改外途径的胰岛素降解，降低高胰岛素血症和改善胰岛素敏感性。善胰岛素敏感性。n n目前研究较多的这类药物是氯喹和羟氯喹，但目前研究较多的这类药物是氯喹和羟氯喹，但尚未用于临床。尚未用于临床。脂肪酸氧化抑制剂n n肉碱脂酰转移酶抑制剂1(CPT-1)是长链脂肪酰辅酶A进入线粒体的限速酶，如乙莫克舍

50、依托莫司，etomoxir)在2型糖尿病个体中具有降糖的活性，其机制是抑制肝糖异生及降低血浆三酰甘油的浓度。进一步研究表明给予自发性高血压大鼠模型急性应用乙莫克舍可显著改善糖耐量和血压，提示大鼠胰岛素敏感性的增加。3肾上腺能受体激动药n n包括BRL26830A等。3受体主要参与机体脂肪的分解和产热过程。3受体激动药可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重、增加脂肪组织的胰岛素受体数、改善高血糖和高胰岛素血症。NAFLDIGT/DM高高INS血症血症冠心病冠心病痛痛风风胆胆石石症症高凝状态高凝状态血血脂脂紊紊乱乱高血压高血压共同土壤(Common soil)肥胖及I