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1、2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,1,第12章 卡托普利的生产工艺原理,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,2,内 容,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,3,第一节 概 述,一、简 介,卡托普利,卡托普利是美国Squibb公司研制开发的第一个口服有效的血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药物。（ACEI）,是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊地位！,是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,4,A
2、sp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 Angiotensinogen,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin I,Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotensin II,血管收缩,血压升高,醛固酮 Aldosterone,血容量增加,肾素 Renin,血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin-converting enzyme,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pr
3、o-Phe-Arg缓激肽 Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,肾上腺皮质释放,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,5,Hypothetical binding of inhibitors to ACE,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,6,二、含巯基的ACEI,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,7,第二节 合成工艺路线及其选择,一、先形成酰胺C-N键，后完成2S和2R构型化合物分离的路线,评价：反应中引入了保护基，减少副反应发生的可
4、能性，有利于得到高纯度的目标产物。但同时增加了反应的步骤，使总收率降低。该法适用于新药开发的基础性研究！,路线1：,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,8,路线2：,评价：此路线反应收率不理想，还未见实际应用的报道。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,9,路线3：,优点：原料价廉易得，反应收率较高及2S和2R差向异构体成盐分离效果良好。在工业生产中已得到广泛应用。,缺点：原料12-4需要硫化氢来制备，对环境造成一定的污染；需要对12-7和12-8分离，才能继续下一步反应，而副产物12-8只能水解回收L-脯氨酸。,2021/12/24
5、,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,10,路线4：,评价：路线中使用硫代乙酸，会产生2R异构体。同时，加成反应的收率并不理想，和路线3相比无优势可言，工业化价值不大。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,11,路线5：,评价：该路线经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染，具有一定的使用价值。但是，2R异构体仍然存在。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,12,路线6：,评价：此路线是工业生产中广泛采用的方法之一。通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使
6、用（环保）。2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2S体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,13,二、先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的路线,评价：此路线的原料甲基羟基丙酸可由异丁醇通过微生物发酵法制备。该方法选用手性化合物为原料，在构建化合物分子骨架之前就已经获得了2S异构体，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。是工业生产卡托普利的重要方法之一。,路线1：,2021/12/24,
7、化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,14,路线2：,评价：避免了L-脯氨酸单耗过大，同时所选用的手性有机碱拆分试剂比较廉价而且可回收套用，因而具有良好的经济效益，在工业生产中得到了实际应用。此法仍然无法避免对环境带来的污染。,硫代乙酸,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,15,路线3：,酶法拆分,评价：酶法拆分技术，具有立体专一性强，反应条件温和，化学收率较高产物光学纯度好，对环境的污染小等优点，是一个具有良好应用前景的卡托普利的制备途径。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,16,路线4：,评价：此路线是近年报道的合成卡托普
8、利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率高等优点，是工业化生产的可行途径之一。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,17,第三节 生产工艺原理及其过程,一、3-乙酰巯基-2-甲基丙酸（12-5）的制备,1、工艺原理,2、反应条件及其影响因素,（1）严格控制反应温度，防止副反应的发生。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,18,（2）反应物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸= 1:1.3(摩尔比),2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,19,二、3-乙酰巯基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制备,1、工艺原
9、理,2、反应条件及其影响因素,（1）氯化剂的种类对反应效果有一定的影响,选用SOCl2作氯化剂反应收率较高，其沸点低，回收方便，反应中所产生的二氧化硫和氯化氢均为气体，易于除去。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,20,（2） 该反应需控制温度在20-30度之间，搅拌反应36h，收率可达到90%以上。反应温度过高，可导致副反应的发生。,讨论：可能会产生哪些副产物呢？,（3）整个操作需在无水条件下进行，避免原料和产物的分解。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,21,三、12-7和12-8的制备,2021/12/24,化学制药工艺学课
10、件-卡托普利的生产工艺原理,22,2、反应条件及其影响因素,（1）反应温度控制在2-5，pH值为7-7.5.,如果温度和pH控制不当，12-6中酰氯会水解成羧酸钠乙酰巯基也可能水解成巯基和乙酸钠。,产物12-7和12-8在较高温度及氢氧化钠水溶液中也不稳定。,（2）用三乙胺来代替氢氧化钠，可以防止产物和反应物的水解。,原料成本上升，后处理复杂，工业化价值不大。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,23,四、12-9的制备,两种差向异构体的铵盐在无水乙腈中的溶解度有明显的差别。2R异构体的铵盐溶解度远高于2S异构体铵盐的溶解度。,2021/12/24,化学制药工艺学
11、课件-卡托普利的生产工艺原理,24,2、反应条件及其影响因素,（1）两种异构体铵盐的分离条件：乙腈用量适当，且温度低于10度。,在冷冻降温过程中，降温速度不宜过快，且应避免过多搅拌，以防止结晶细小或吸附杂质，造成产品质量的下降。,（2）如何评价和确保产品的纯度？,测定样品的比旋光度和熔点。,反复重结晶，精制,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,25,五、12-10的制备,讨论：1. 反应中为何不使用强酸（HCl, H3PO4等），而使用硫酸氢钾？,2. 产品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？,(乙酸乙酯反复萃取),2021/12/24,化学制药工艺学
12、课件-卡托普利的生产工艺原理,26,六、卡托普利的制备,1、工艺原理,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,27,2、反应条件及其影响因素,（1）反应中以5mol/L的氨水代替强碱，为什么？,强碱能导致酰胺键的断裂，而氨水能选择性地打开C-S键而不影响C-N键。,（2）反应中不断有巯基生成，易被空气氧化，如何避免？,由于巯基在空气中易被氧化成二硫键化合物，应与空气隔绝。同时，在反应体系中加入锌粉作为还原剂以防止氧化的发生。,（3）最后一步使用浓盐酸中和，盐酸滴加速度不能太快，为什么？,滴加过快，易造成局部浓盐酸浓度过高，发生水解等副反应。,2021/12/24,化学
13、制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,28,第四节 原辅材料的制备、综合利用与三废治理,一、原料硫代乙酸的制备,1、工艺原理,讨论：反应机理如何分析？,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,29,2、反应条件及其影响因素,（1）反应中盐酸要求过量？,HCl过量，由于同离子效应，使硫化氢更易逸出。,（2）在通入硫化反应罐之前，硫化氢必需经严格干燥，为什么？,醋酸酐容易分解。,（3）在上述硫化反应中，加入吡啶做催化剂，可以缩短反应时间并提高收率，为什么？,吡啶与乙酸酐形成鎓离子，降低了羰基碳的电荷密度，使它更容易受到HS-的进攻。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,30,二、卡托普利氧化物杂质的还原,1、工艺原理,2、工艺条件及其影响因素,（1）在氧化物杂质含量极低的情况下，可以通过乙酸乙酯重结晶加以纯化。,（2）当氧化物杂质含量在3%以上时，可采用锌粉酸性下还原二硫键形成巯基的方法，将氧化物杂质转化为卡托普利。,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,31,2021/12/24,化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理,32,Thank You！,