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1、文件编号：WT-JB-2025-Z7万泰药业风险评估报告风险评估项目名称清洁验证风险评估组组长参加人起草人/日期审核人/日期批准人/日期一、风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与验证”的第一百四十三条规定：“清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估公司新车间的清洁验证，通过质量风险管理方法评估后确定清洁验证中的风险及相应CAPA措施，以确保经过清洁验证证明清洁方法具有有效性
2、，能够保证不会产生污染与交叉污染。二、范围评估包括生产系统需要清洁所涉及的工艺设备及管道、物料、控制系统、关键设施、环境控制和人员操作。具体如下：a）生产设备及管道；b）物料：原料、中间体、试剂、辅料、清洁剂等；c）清洁操作时相关的控制系统、关键设施、环境控制：其他辅助设备、公用工程系统（如空调、制水、压缩空气、纯蒸汽系统）等；d）该岗位操作人员的规范操作及培训。三、评估方法进行风险评估所用的方法遵循因果关系图（鱼骨图）以及 FMEA （失效模式与影响分析）， 其中FMEA技术包括以下几点：1、风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。2、风险判定：包括评估先前确认风险的后
3、果，其基础建立在验证程度、可能性及可探测性3、判定标准：根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的 可能性和可探测性的评定等级均为十级。严重程度的评定等级表（S）等级严重程度1由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。2由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能导致成品的一般缺陷， 对广品质量影响小太明显。3由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到响，导致患者由于成品质量缺陷或药品/、良反应以及副作用而感到不满意。4由于清洁不彻底导致发生污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者处定危害之中。5由于清洁不彻底导
4、致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康有很大损害，甚至可能导致死亡。发生的可能性的评定等级表（P）等级严重程度1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败2很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败3偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误4极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误5肯定会发生，如：复杂手工操作中的未经培训人员的人为失误可探测性的评定等级表（D）等级严重程度1潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止2潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止3潜在缺陷在抵达下一个过程前不太可能由过程控制发现或防止文件编号：WT-JB-2025
5、-Z7万泰药业4潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小5目前的控制方法无法检测出潜在的缺陷RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。RPN=T重程度X发生的可能性X可探测性风险优先数量等级判定测量范围1125RPN:风险优先数量等级判定严重程度x发生 的可能性X可探测性XV 16低16WXW23中x>24高四、通过因果关系图（鱼骨图）找出影响清洁验证效果的因素1、清洁验证的要求：目测标准、活性成分残留量、清洁剂残留量、微生物污染水平。2、现在执行的相关质量控制点参数3、相关设备及管道系统4、相关控制系统及环境设施5、人员
6、操作及培训6、相关取样标准剂残留量测定等检验标准文件编号：WT-JB-2025-Z7万泰药业五、失效模式和效果分析（FMEA）1、对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估表序 号风险项 目潜在失效模式可能导致的后果严重程 度（S）发生的可 能性（P）可探测 性（D）RPN风险 等级CAPA实施措施1设备设备选型不合适不易清洁、清洁效果达不到要求， 造成污染或交叉污染52110低1、前期介入设备设计工作， 做好DQ、IQ、OQ、PQ。设备结构复杂，死角多52110低直接接触辅料的部位不光滑，有 吸附性，材质不符合要求52110低2人员操作人员未经培训
7、或培训不到位清洁效果达不到要求，造成污染 或交叉污染4218低加强员工培训，实行随时监控加强员工培训，在文件及方案中规定 清洁流程、取样方法及部位、检验流 程。操作人员不按标准操作规程操作4218低取样人员不按标准操作规程取样检验结果不能真实反映按清洁标 准操作规程执行后的清洁效果4218低检验人员不按简要标准操作规程 检验4218低3原辅料活性成分难清洁残留超标，微生物污染4128低无辅料难清洁4128低无清洁剂选用不合适1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标；2、清洁剂残留超标；51315低清洁标准操作规程中规定了清洁剂 名称3、清洁剂残留无法检测；消毒剂选用不合适1、不能有效消毒，导致残
8、留物超 标。42324高无2、消毒剂残留量超标，残留无法 检测51210低标准操作规程中规定直接接触药品使用易挥发物残留的 75%乙醇、2%0 新洁尔火4环境空调系统、水或者压缩空气未经 验证，日常监控不到位空气洁净度不合格，微生物污染51210低验证前确认空调系统、水、压缩空气 系统已经验证合格确认以上系统日常检测项目均合格5方法 标准使用后待清洁时间较长清洁难度增加，微生物污染4114低使用后当班次必须清洁完毕清洁后存放时间太长二次污染，微生物超标42324高无口设备清洁部位不易拆卸不能确保清洁效果32212低标准操作规程中规定设备清洁时的 拆卸要求消毒方法不合适消毒剂残留无法检测3221
9、2低标准难操作规程中规定不接触药品 的设备表面消毒后在用纯化水擦拭清洁合格标准制定不合适物料残留超标32212低无微生物限度超标52220中清洁后未干燥微生物超标4218低标准操作规程中规定设备清洁后，控干上无水珠。清洁工具选择不合适不能有效清洁32212低根据结构特点选择适宜的清洁工具不符合GMP的要求，造成二次污 染使用材质符合GMP要求，清洁干净 的清洁工具未选择最难清洁的部位取样验证结果不能真实反映按清洁标 准操作规程执行后的清洁效果52220中无取样方法未经验证供试品未能代表取样部位所有残 留物，验证结果/、能真实反映按 清洁标准操作规程执行后的清洁43336高无效果。残留物检验方法
10、及合格标准不合 理目测无残留，但实际设备表面仍 然有一定残留物32212低无微生物检验方法不合理检验结果合格，但实际残留超标； 或非人为因素造成的检验结果/、 合格，而实际合格。43336高无2、对中/高风险项目的重新评估对已经确认的中/高风险项目的建议采取的措施，见下表:清洁验证过程中对于中/高风险项目建议采取的措施表序号风险项目潜在失效模式可能导致的后果RPN值风险等级CAPA实施措施1原辅料消毒剂选用不合适不能有效消毒，导致残留物超标24高对消毒效果进行验证2方法标准清洁后存放时间太长二次污染，微生物超标24高对清洁有效期进行验证清洁合格标准制定不合适微生物限度超标20中对清洁效果进行验
11、证未选择最难清洁的部位取样验证结果不能真实反映按清洁标准操作 规程执行后的清洁效果20中加强取样人员培训、考核，现场监督。取样方法未经验证供试品未能代表取样部位所有残留物， 验证结果/、能真实反映按清洁标准操作 规程执行后的清洁效果。36高对取样方法进行验证微生物检验方法不合理检验结果合格，但实际残留超标；或非 人为因素造成的检验结果不合格，而实 际合格。36高对微生物检验方法进行验证3、中、高风险项目采取措施后风险降低的评估对中、高风险项目采取措施后风险降低的评估表序 号项 目潜在失效模式采取措施前控制措施采取措施后可能导致的后果SPDRPN 值风险 等级SPDRPN 值是否产生 新风险风险
12、 接受1原 辅 料消毒剂选用不合适不能有效消毒，导致残留物超标42324高对消毒效果进行验证4128否接收2方 法 标 准清洁后存放时间太 长二次污染，微生物超标42324高对清洁有效期进行验证4128否接收清洁合格标准制定 不合适微生物限度超标52220中对清洁效果进行验证51210否接收未选择最难清洁的 部位取样验证结果不能真实反映按清洁标准操作规程 执行后的清洁效果52220中加强取样人员培训、考核，现 场监督。5115否接收取样方法未经验证供试品未能代表取样部位所有残留物，验证 结果/、能真实反映按清洁标准操作规程执行 后的清洁效果。43336高对取样方法进行验证4128否接收微生物检验方法不 合理检验结果合格，但实际残留超标；或非人为 因素造成的检验结果不合格，而实际合格。43336高对微生物检验方法进行验证4128否接收文件编号：WT-JB-2025-Z7 万泰药业六、本次风险评估结论：综上所述影响清洁验证的主要中、高风险点存在于原辅料和方法标准两方面，故在清 洁验证中将这两方面作为验证内容进行验证。主要针对消毒效果、清洁有效期、清洁效果、加强人员培训/考核、取样方法、微生物检验方法这6方面进行验证。