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1、化疗致骨髓按捺的分级和处理之杨若古兰创作一、 定义骨髓按捺是指骨髓中的血细胞前体的活性降低.血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞.血流里的血细胞寿命短，经常须要不竭弥补 .为了达到及时弥补的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂.化学医治( Chemotherapy )和放射医治(radiation )、和很多其它抗肿瘤医治方法，都是针对快速分裂的细胞，因此经常导致正常骨髓细胞受抑 .骨髓按捺是多数化疗药的罕见毒性反应 .化疗是恶性肿瘤的次要医治方法之一，骨髓按捺是其次要的副感化.骨髓按捺不但延缓化疗的进行而影响医治后果，而且可能导致并发症而危及患者生命.一些恶性肿瘤患者或许不会很快死
2、于疾病本人，却可能因为骨髓按捺致命.是以，及时发现骨髓按捺并给予响应处理是化疗的次要环节 .二、诊断与鉴别诊断骨髓按捺通常发生在化疗后.因粒细胞平均生存时间最短，约为 6-8 小时，是以骨髓按捺常最早表示为白细胞降低;血小板平均生存时间约为 5-7 天，其降低出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为 120 天，受化疗影响较小，降低通常不明显多数化疗药物所致的骨髓按捺，通罕见于化疗后 1-3 周，约持续2-4周逐步恢复，弁以白细胞降低为主，可有伴血小板降 低，少数药如健择、卡钳、丝裂霉素等则以血小板降低为主 所以在化疗后可检测白细胞和血小板的数量来判断是否发生 了骨髓按捺.三、骨髓按捺的分度目前化
3、疗后骨髓按捺的分度采取的是世界卫生组织抗癌药物 急性及亚急性毒性反应分度尺度(表1).之前对红系按捺的关注较少，缘由在于贫血的处理绝对简单而且见效敏捷，输血或 输入浓缩红细胞均可.但实际上贫血不但使患者的组织乏氧导致 普通情况差，而且还可能降低放疗或化疗的后果.对粒系按捺而 言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为次要.留意两个关键节 点：一是中性粒细胞绝对值低于 1X 109/L,二是血小板计数低 于50 X 109/L .它们分别是度粒细胞减少和3度血小板减少的 临界点，是容易出现弁发症的旌旗灯号，也是须要给予干预的 指征.表1化疗后骨髓按捺的分度01234血红蛋白(g/L)110109-95
4、94-8079-65 10099-7574-5049-2525普通认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后一周，至停药 10-14 日达到最低点，在低水平保持23 天后缓慢回升，至第 2128 天恢复正常，呈 U 型 .血小板降低比粒细胞降低出现稍晚，也在两周摆布降低到最低值，其降低敏捷，在谷底停留时间较短即敏捷回升，呈 V 型 .红细胞降低出现的时间更晚.化疗后骨髓按捺的规律具有以下意义：（ 1）它限制化疗疗程的间隔时间.理论上，化疗应当在最短时间内施以最强剂量，以敏捷按捺或杀灭肿瘤细胞.但化疗后骨髓按捺的恢复须要时间，故很多化疗是34 周进行一次；（ 2）涉及对 2 度骨髓按捺的处理.对于3
5、度和 4 度骨髓按捺必须给予干预曾经成为共识，但对于2 度骨髓按捺，何时必须干预，何时可以短暂观察则较为困惑.利用上述规律，有助于决策（后述）；（3）有助于及早发现骨髓按捺.根据化疗后骨髓按捺的规律后，能及早发现这一成绩并行响应处理.化疗后每两天检查一次血惯例即可达到这一目的 .二、骨髓按捺感化突出的经常使用化疗药物、病理生理及普通处理准绳化疗药物针对的是生长活跃的细胞.除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致响应不良反应的组织学基础 .可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓按捺感化，不同仅在于程度而已 .在经常使
6、用化疗药物中，烷化剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（ VP16）的骨髓按捺感化较强.在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于顺铂，但其骨髓按捺的感化强于后者.紫杉醇类药物的次要副感化是过敏反应和四周神经炎，骨髓按捺感化尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓按捺感化较强 .拓泊替康的骨髓按捺感化很强，曾与卡铂联合用于大剂量化疗加外周血造血干细胞移植时骨髓动员前的按捺药物.以下“顺口溜”或许有助记忆：顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷剂狠，托泊替康堪称王.三、化疗后贫血的处理关于输入浓缩红细胞4：输入浓缩红细胞的长处是能敏捷提高贫血患者的携氧能力，缺点是存在输血相干的风险.当血红蛋白达到 70
7、80g/L 时，绝大多数患者的携氧能力正常.对于化疗患者，如果有明显乏力、气短、心动过速等，有输血指征.如果患者血红蛋白为 70g/L ，每单位浓缩红细胞可添加 10g/L 的血红蛋白 .关于重组人促红细胞生成素（促红素， EPO ）的利用： EPO是由肝脏和肾脏合成的激素，能调节红细胞的生成.很多化疗药物都分歧程度地影响肾功能（特别是铂类药物），从而惹起促红素分泌减少.是以，促红素特别适用肾功能有损害的患者，或对输血相干风险顾虑过多的患者.用法为促红素 150u/kg 皮下打针，每周三次.使用的同时应当弥补铁剂和维生素B12 、叶酸等 .当血红蛋白高于 80g/L 或红细胞压积大于 40%后
8、应停药.副感化少见 .四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理关于抗生素的使用：（ 1）何时用？普通认为，对于粒细胞减少伴随发热的患者，均使用抗生素；对于 4 度骨髓按捺的患者，不管有没有发热，均必须预防性使用抗生素 .（ 2）用什么？理论上抗生素的使用应当以药敏为根据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用药.通经常使用广谱抗生素，特别是须要涵盖革兰氏阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素 .（ 3）何时停？如果患者有发热，应在发热减退至多 48 小时后停；如果患者为 4 度粒细胞减少但无发热，待粒细胞上升至正常后可停用 .关于重组人粒细胞集落刺激因子 （G-CSF）的利用：G-CSF的人工合成被
9、认为是恶性肿瘤化疗的次要里程碑，如何使用好这一类药物对于包管化疗的进行非常次要 .（1）何时用？对于 3和4 度粒细胞减少，必须使用.对于I 度粒细胞减少，准绳上不必；对于 2 度粒细胞减少，是否利用基于两点：查历史，即检查患者是否有3 度以上骨髓按捺的历史 .如果有，则须要使用；观近况，即明确患者目前处于化疗后的时间.如果化疗后很快出现 2 度骨髓按捺（两周之内），特别是患者有 3 度以上粒细胞减少历史，最好使用.如果患者是在化疗两周当前出现2 度粒细胞减少，而此前又没有3 度以上骨髓按捺的历史，则可以密切观察，临时不必 .（ 2）如何用？A. 医治性： 57ug/kg/d ，如果按体重平均
10、50kg计算，普通用300ug/d;次要用于34度粒细胞减少； B. 预防性： 3-5ug/kg/d ，普通用 150ug/d ，次要用于此前有过 4 度骨髓按捺历史的患者，或者为了包管短疗程高密度化疗（如周疗）的进行.通常自化疗结束后48 小时开始使用 .C“对付性”：如前所述，对于 I 度粒细胞减少，准绳上不必.但如果患者即将化疗而又顾虑很大，为了抚慰患者和规避风险，有时也使用 G-CSF 150ug 12天.普通不提倡这类用法.（3）何时停？对于医治性使用，应在中性粒细胞绝对值连续两次大于10*109/L 后停药 .然而，临床上很多患者因为反复化疗，两次中性粒细胞绝对值大于上述尺度比较困
11、难，故当白细胞总数两次超出10X 109/L亦可考虑停药.对于预防性使用，应鄙人次化疗前 48 小时停用 .五、化疗后血小板减少的处理关于血小板减少患者的护理：对于血小板减少而言，护理与药物同等次要.应留意以下成绩：（1）减少活动，防止受伤，须要时绝对卧床；（2）防止添加腹压的动作，留意通便和镇咳；（ 3）减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替 .（ 4）鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采纳压榨止血.如果是后鼻腔，则须要请耳鼻喉科会诊，进行填塞；（ 5）颅内出血的观察：留意患者神志、感觉和活动的变更及呼吸节律的改变.关于单采血小板的使用：输注单采血小板能敏捷提升
12、血小板数量，从而防止在血小板最低阶段出血的发生.如果患者有3 度血小板减少而且有出血倾向，则应输注单采血小板；如果患者为 4 度血小板减少，不管有没有出血倾向，均应使用.普通而言，一单位单采血小板可提高血小板计数12 万摆布.然而，外源性血小板的寿命通常仅能保持72 小时摆布，而且反复输入后患者体内会发生抗体.是以，近年出现了一些新型药物，如重组人促血小板生成素 .关于重组人促血小板生成素（ TPO ）的利用： TPO 为特异性的巨核细胞生长因子，感化于血小板生成阶段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短血小板降低持续的时间 .用法为300 Iu/kg/d , （ 15000u/d）皮下
13、打针，7天为一疗程.当血小板计数超出50X 109/L可停用.其缺乏的地方是起效较慢，通常须要连续使用 5 天当前才有后果，故在有4 度血小板减少历史的患者中预防性使用，其后果可能更好，有关的临床试验正在进行当中 . 最初，用如下一段话作为骨髓按捺处理的小结：一度观察二考量，三度四度措施上；纠正贫血抗感染，防止出血心不慌；提升粒系有讲究，抗菌药物谱要广；单采救急一根草，创新药物接力棒.化疗药物对血液零碎按捺次要有以下及各方面理论.1.损伤肿瘤细胞 DNA ，影响细胞分裂导致细胞凋亡.2.按捺细胞RNA 合成 .3.影响蛋白质合成的抗肿瘤.这三个方面.骨髓中各种细胞对化疗药的敏感性决定于它们半率
14、期是非，白细胞半衰期最短仅6 小时，是以最容易惹起白细胞减少；血小板的半衰期为 5 7 天，较易惹起减少；红细胞的半衰期长达120 天，是以红细胞系干细胞数减少，不容易从外周红细胞计数中反应出来.有一类化疗药如：亚硝脲类、丝裂霉素类、放线菌素 D 等对增殖及不增值的造血细胞均有影响，是以可以出现全血细胞减少，骨髓按捺( PANCYTOPENIA ) .还有少数药对骨髓无毒性感化，如：博来霉素、长春新硷、强的松及 L 门冬酰胺酶等少数抗肿瘤药.故在用药时要考虑到化疗药药物感化特点.目前医治肺癌的药物次要有：1.烷化剂类：环磷酰胺、异环磷酰胺； 2.长春硷类：长春花硷酰胺、异长春花硷、长春新硷.3
15、.抗生素类：丝裂霉素.4.鬼臼类：鬼臼乙叉甙、鬼臼晒分甙.5.阿霉素类：阿霉素、表阿霉素 .铂类：顺氯氨铂、卡铂.上面分别对以上临床经常使用药进行分述： 1.烷化剂的细胞毒感化主如果DNA 受到烷化，影响细胞分裂， DNA 结构受到破坏的结果.双功能基团烷化剂比单功能基团烷化剂为强 .烷化剂还可导致异常核硷基配对，导致细胞变异.还可脱票林导致DAN 分子断裂 .以上感化机制大多可使细胞死亡，有些可修复构成耐药细胞株.烷化剂属于周期非特异性药物，对G1 、 S、 G2 、 M 及 G0 期细胞均有感化，以G1、G2、S为主.药理特点：O1抗肿瘤感化 为广 谱抗肿瘤药物02免疫调节感化在分歧条件下
16、对体液及细胞免疫反应可发生按捺或加强03药物彼此感化与P 450、强的松龙、氯霉素都有彼此感化.2.其感化机制是是肿瘤细胞的有丝分裂停止于中期，可惹起核崩裂.代谢特点：患者使用本药后510天白细胞可降低至最低值，12周后不克不及完整恢复正常，两次给药时间不得短于一周.3.丝裂霉素中含有三个活性基团，他们是苯醌、氨甲酰基团、乙烯亚胺.可按捺哺乳动物及肿瘤细胞的 DNA 合成，高浓度时可使已构成的 DNA 崩解 .感化特点：此药毒副感化较大，骨髓按捺是罕见的剂量限制性毒性，普通于停药后 24周恢复4与长春磴类一样为植物来源，它不惹起肿瘤细胞的分裂中期停止，而是感化于细胞周期的较早阶段，可使S及G2
17、期延缓，禁止细胞周期于 G2期.其感化特点：对小细胞肺癌有明显感化常与顺铂合用治;胞后几乎所有药物结合于核蛋白部分.通过损伤DNA 及按捺次要生化酶而导致细胞死亡.对 S 期的细胞有最大杀伤感化.巴比妥可添加期药物毒性.医治肺癌的化疗药物及其感化特点，现已明确.在实际临床工作中，化疗药对骨髓的按捺感化目前尚无无效的预防或医治方法，在化疗过程当中，每周至多检查 1 次白细胞和血小板，若白细胞低于3X 10/L ,或血小板低于50 X 10/L ,应临时停止医治 .若有发热等感染症状的患者，还应辅助给予抗感染药物医治结合以上理论，本人通过与实际工作相结合，提出了几条关于肺癌化疗药物对骨髓的按捺防治
18、的方法 .1.从给药途径减少药物毒副感化；通过介入局部化疗既可以提高局部药物浓度，又可减少肿瘤耐药几率.特别是肺癌癌患者的介入化疗，临床取得了良好的疗效.如小细胞肺癌患者采纳口服鬼臼乙叉甙，较静脉打针明显提高患者生活质量，减少毒副感化.2.设计最合理的给药方案；间歇给药（除少数如：6巯基嘌呤、连黑霉素）大多数采纳间歇给药.因肿瘤中有大量细胞处于DNA 合成期，而正常骨髓中少量细胞处于改期 .联合用药物时尽量采取彼此协同药物，减少单剂量用药毒性.3.给药的时间; 如顺铂于清晨给药时的毒性最大，而阿霉素则晚间给药毒性最大，采取阿霉素、顺铂方案医治肺癌时先给阿霉素再给顺铂.4.对于老年患者进行大剂量化疗之前，还可配合本身骨髓移植，即在化疗前先抽出病人骨髓，待大剂量化疗高峰过后，再将骨髓输回患者体内，以助病人度过白细胞降低期.5.对证处理；目前临床常采取重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等，医治血细胞减少症.6.开发新一代化疗药物，其针对性强，副感化小 .7.采取多学科综合医治方案，如西医、生物医治等使医治后果最大化.等等