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1、1,2,恶性胸膜间皮瘤,北京协和医院呼吸内科 张力,3,恶性胸膜间皮瘤Malignant Pleural Mesothelioma-MPM源于胸膜间皮表面的恶性肿瘤,4,解剖图,5,解剖图,6,MPM发病率不断上升过去10年每年上升50%20102020年达高峰美国每年新病例3000例，死亡400例,中国&协和,我国文献报告 1024例 男性 675例 女性 349例 发病率 0.02/10万 0.03/10万北京协和医院19922004年 恶性间皮瘤 37例 MPM 21例 腹膜间皮瘤 16例,8,致病因素,石 棉,9,云南大姚县80年代开采青石棉,MPM发病率 19771983 85.0/
2、10万 19871995 177.5/10万,10,石棉暴露史,青石棉 致癌作用最强 铁石棉 温石棉 尚不清,11,非石棉因素 (1),矿物纤维 沸石 矿 物 镍、二氧化硅、铍 放射线 有机化合物聚胺基甲基乙酯、黄霉属物（黄 曲霉素B1相关复合物）、氧化乙烯 N-甲基-N-亚硝基脲类3-甲基胆蒽、甲基 亚硝脲、1-硝基-5,6-二氢尿嘧啶、乙烯雌酚、 石油、液态石蜡,12,非石棉因素 (2),病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒 慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸 膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热 职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石 化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡 胶、玻璃纤维和粉末 致癌辅剂
3、：3-甲基胆蒽-石棉、 N-甲 基-N-亚硝脲-石棉 遗传因素,13,SV40感染,猿病毒Polyoma simian virus MPM中71%含有SV40 SV40阳性预后不良 抑癌基因异常,14,遗传学,土耳其Cappodocian区域显示了 MPM的遗传易感性 易感家族中50%死于MPM 常染色体显性遗传 染色体1p,3p,9p和6q缺失、22号 染色体缺失,15,病 理,上皮型 50% 预后较好 肉瘤型 35% 侵袭性强,生存6月 混合型 15% 结缔组织型 易误诊，预后差,16,恶性上皮型（1）,17,恶性上皮型（2）,18,恶性上皮型（3）,19,恶性肉瘤型,20,混合型,21,
4、电镜表现,22,与腺癌鉴别,项 目 MPM 腺癌 (% positive) (% positive)粘液卡红 35 5060PAS 偶 60奥辛兰 3050 罕见(hyaluronidase digestion),23,超微结构,24,电镜表现,25,免疫组化,26,免疫组化,27,症状,隐匿石棉接触史10-35年胸闷胸痛咳嗽,呼吸困难体重下降盗汗、乏力、纳差发热血性胸腔积液60-80%,28,影像学,大量胸腔积液 90.4%胸膜增厚包绕肺组织52.4%胸膜处有多个大肿块肺内多发小结节,纵隔淋巴结肿大肺不张气胸胸壁结节,29,胸壁结节,30,胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大,31,胸腔积液,32,肺
5、内结节,33,诊断（一）,病史 胸CT MRI优于胸CT，能清楚显示被胸水掩盖的 MPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情况 PET 有利TNM分期,34,诊断（二）,胸膜活检 胸水特点： - 粘稠、血性、比重高、蛋白含量高、 乳酸脱氢酶及其同功酶增高 - 大量增生间皮细胞% - 找到间皮瘤细胞,35,胸腔镜,36,北京协和医院（1992-2004） 37例间皮瘤临床表现,37,MPM治疗,方 法手术+术前化疗单纯手术单纯化疗GEM+DDPCAP(CTX+ADM+DDP) CBP+紫杉醇 NVB+CBP GEM+DDP+紫杉醇,例数14 6 6 4 3 1 1 1,38,6 例 随 访,2例死亡 存
6、活 8个月 14个月 4例生存 均接受手术+化疗，2例分别存 活36个月、53个月；1例 63个月，术后接 受GEM+DDP5; 1例疗后2年患NHL失访 早期发现，早期治疗可延长病人生存期,39,分期,IMIG系统于1994年由国际胸膜间皮瘤研 究组制订 2002年美国癌症联合会AJCC已采纳了该 分期系统 IMIG系统利于确定治疗模式,40,恶性胸膜间皮瘤的分期系统国际间皮瘤研究组(IMIG)对恶性间皮瘤的分期标准(1),T 原发瘤及其程度Tla 肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及。Tlb 肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶。T2 肿瘤累及全
7、部胸膜表面（壁层胸膜、纵膈胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜）， 横隔和/或脏层胸膜肿瘤互相融合，或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织T3 肿瘤为局部晚期，但有可能切除，肿瘤累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、 支持或连接肌肉或内脏器官的结缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形 成单一可切除的肿块；累计及心包。T4 肿瘤为局部晚期、不可切除，累及所有胸膜表面，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形 成肿块，伴有或不伴有肋骨破坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓 延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿瘤直接侵犯脊椎； 肿瘤侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液，或者累及心肌。,41,N 淋巴结 N0 无区域淋巴
8、结转移 N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴结 N2 转移至纵隔或气管隆突（位于气管 分叉下方）淋巴结 N3 转移至原发瘤对侧淋巴结 M 转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移,IMIG 分期标准 (2),42,临床分期,43,国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准,T 原发瘤及其程度T1 原发瘤局限于同侧壁层胸膜或脏层胸膜T2 肿瘤侵犯任何下述结构 同侧肺、皮下组织 (筋膜)横膈、心包T3 肿瘤侵犯任何下述结构 同侧胸壁肌肉、肋骨、纵隔器官或组织T4 肿瘤播散到任何下述结构 对侧胸膜、对侧肺脏、腹腔内器官、脊椎、 颈部组织,44,国际抗癌联盟(UICC)的恶性间皮瘤的分期标准,N 淋巴
9、结N0 无区域淋巴结转移N1 转移至同侧气管肺或肺门淋巴结N2 转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉 下方）淋巴结N3 转移至原发瘤对侧淋巴结M 转移M0 无远处转移M1 有远处转移,45,分 期,46,恶性胸膜间皮瘤的Brigham分期系统, 胸膜间皮瘤可切除，无淋巴结转移 胸膜间皮瘤可切除，有淋巴结转移 胸膜间皮瘤不可切除，侵入胸壁、心脏、 横膈或腹膜腔，有或无淋巴结转移 远处转移,47,恶性胸膜间皮瘤Butchart分期系统,分期 具体描述 胸膜间皮瘤位于左侧或右侧胸膜 腔，也可能累及同侧横膈 间皮瘤侵犯胸壁或纵隔结构 （如食管、心脏、胸膜等） 间皮瘤穿透横膈进入腹膜腔或腹膜 胸壁的淋巴结
10、也可能累及 有远处转移证据,48,综 合 治 疗,治 疗,49,MPM治疗模式,50,外科治疗,MPM中约1015%可手术肿物局限 外科手术切除术后5年生率15%手术方法 胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术后生存 6.7 21个月上皮型间皮瘤:手术+放疗+胸腔内化疗,中位生存15个月。2年生存率 41%,51,放射治疗,MPM进展期 因肿块引起的症状早期胸穿刺部位胸部手术疤痕,52,MPM化疗,只接受支持治疗：中位生存期 67个月单药化疗： 有效率 039% 中位生存期 6.8个月,53,治疗MPM的单药有效率超20%极少,药 物 病人 缓解(%)阿霉素 66 11表阿霉素 69 12米托蒽琨 62
11、 5顺铂 59 14卡铂 88 11长春瑞宾 43 0紫杉醇 35 9环磷酰胺 16 0,54,药物治疗,55,治疗MPM联合药物有效率,联合方案 %表柔比星+5氮杂胞苷 29表柔比星+异环 24表柔比星+顺铂 28表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪 7表柔比星+环磷酰胺+达卡巴嗪+长春新碱 21顺铂+吡柔比星 15顺铂+丝裂霉素 31顺铂+丝裂霉素+VP16 385FU+Alimta+顺铂 41,56,化疗治疗MPM的突破,健择顺铂 Alimta顺铂,57,健择+顺铂期试验(n21),项 目 结果 PR 47.6% SD 42.9% PD 9.5%中位缓解期（周） 25平均生存期（周） 41显著症
12、状改善 57.1%,58,Alimta的作用机制,独特的多靶点作用机制,胸苷酸合成酶,二氢叶酸还原酶,甘胺酰胺核苷酸转移酶,59,59,59,TS: thymidylate synthase 胸苷酸合成酶DHFR: dihydrofolate reductase， 二氢叶酸还原酶GARFT: glycinamide ribonucleotide formyl transferase甘胺酰胺核苷酸转移酶,Alimta的作用机制,60,Alimta与其他抗叶酸药物比较,嘌呤合成,嘧啶合成,DNA, RNA 合成,与 5- 氟/ 甲酰四氢叶酸相似 与雷替曲塞相似,与甲氨喋呤相似,与其他药物的不同之处
13、,DNA合成,ALIMTA直接抑制嘧啶和嘌呤的合成。,胸苷酸合成酶,甘氨酰胺核糖核苷酸转酰基酶,二氢叶酸还原酶,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA 抑制,ALIMTA抑制,61,ALIMTA 单药 II期临床试验-患者情况,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175),62,结果,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175),63,生存曲线,(mos.),Shin et al. Pr
14、oc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175),64,肺功能改善,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175),FEV1 % Predicted,65,血液学和非血液学毒性,Shin et al. Proc Amer Soc Clin Oncol 2002, (abstr. 1175),66,ALIMTA联合顺铂的III期临床试验-设计,主要研究目标：生存期80% power to detect hazard ratio of .67 in vitamin supplemented gro
15、up92% power to detect hazard ratio of .67 in combined group,Final Analysis,58 pts,59 pts,顺铂 75 mg/m2,140 pts,140 pts,未补充叶酸和B12,补充叶酸和B12,每组接受治疗的患者总数,198 pts,199 pts,Pemetrexed 500 mg/m2 顺铂 75 mg/m2,RANDOMIZE,Vogelzang et al. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21(14):2636-44,67,治疗方案,A组 ALIMTA 500mg/m2 q 21d Ci
16、splatin 75mg/m2 q 21dB组 Placebo q 21d Cisplatin 75mg/m2 q 21d 地塞米松 4mg p.o.bid 3d 补充叶酸 、B12,68,维生素补充方法,在进行治疗前，中性粒细胞绝对数(ANC)须1500/mm3，血小板计数须100,000/mm3，肌酐清除率须45mL/min.。,用药前须进行血液和生化检查,69,结 果,Alimta+cisplatin cisplatin P病人(例) 226 222RR(%) 41 17 0.001生存时间(月) 12.1 9.3 0.020TTP(月) 5.7 3.9 0.001 Vogelzang,
17、J clin Oncol2003,70, /毒性反应,cisplatin vitamin 补充治疗 毒性 单药cisplatin pemetrexed 无 有 例数(n) 222 22632168血液毒性 粒细胞低下 2.3 27.9 37.5 *23.2 贫血 0 4.8 9.4 4.2 血小板低下 0 5.8 9.4 5.4非血液毒性 恶心 6.3 14.6 31.3 0.9 呕吐 3.6 13.3 31.3 10.7 腹泻 0 4.4 9.4 3.6 疲劳 8.6 10.2 15.6 10.1,71,药物相关死亡 中性粒细胞下降血小板下降中性减少性发热呕吐胃炎腹泻,各组3/4级毒性反应
18、(%),所有患者,Pem/CisCis n=226 n=2224228260211344040,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,72,客观有效率,50 40 30 20 10 0,%,(CI 14-27),补充治疗组,n=167,n=163,p 0.001,(CI 38-53),46,20,无补充或部分补充治疗组,n=58,n=59,p =0.005,(CI 18-43),(CI 3-19),29,8,Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,73,中位
19、生存期 12.1 月,HR0.77Logrank p-value0.020,中位生存期9.3 月,0,5,10,15,20,25,30,100,Months,75,50,25,0,Method: Kaplan-Meier,所有患者的生存曲线,% Alive,Pemetrexed + Cisplatin (n=226),Cisplatin (n=222),Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,1年生存率 50.3%,1年生存率 38.0%,74,完全补充叶酸和B12的患者,% Alive,0,5,10,15,20,25,30,
20、100,75,50,25,0,Months,中位生存期 13.3 mos,中位生存期 10.0 mos,HR0.75Logrank p-value0.051,Pemetrexed + Cisplatin (n=168),Cisplatin (n=163),Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,75,所有患者的疾病进展时间,Method: Kaplan-Meier,% Progression,0,5,10,15,20,25,30,100,75,50,25,0,Months,中位疾病进展时间 5.7月,中位疾病进展时间 3.9月
21、,HR0.68Logrank p-value0.001,Pemetrexed + Cisplatin (n=226),Cisplatin (n=222),Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,76,完全补充叶酸和B12的患者,% Progression,0,5,10,15,20,25,100,75,50,25,0,Months,中位疾病进展时间 6.1月,中位疾病进展时间 3.9月,HR0.64Logrank p-value0.008,Pemetrexed + Cisplatin (n=168),Cisplatin (n=1
22、63),Vogelzang et al. J Clin Oncol 21 (14) 2636-2644, 2003,77,肺活量变化情况,Cycle,VC (L),0,2,4,6,2.702.652.602.552.502.452.40,p =0.324,p =0.034,p =0.002,Paoletti et al. Proc Am Soc Clin Oncol 22:659 2003 abstr 2651,78,呼吸困难的改善情况,Better,Worse,p = 0.004,p = 0.153,Cycle,Boyer et al. Lung Cancer 41(2):S19 2003,
23、79,疼痛的改善情况,Better,Worse,p = 0.017,p = 0.064,p = 0.017,p = 0.009,p = 0.020,Cycle,Boyer et al. Lung Cancer 41(2):S19 2003,80,同型半胱氨酸 Homocysteine（HCYS)甲基丙二酸 L-methylmalony l-COA(MMA) 水平增高是3/4级毒性反应的可靠指标 因此需补充叶酸和维生素,81,Alimta /Cisplatin可显著改善,- 生存期 - 疾病进展时间- 肿瘤缓解率 - 肺功能 - 生活质量,82,补充 FA和维生素B12 -提高各组的治疗疗效-减少毒副反应(包括药物相关死亡) 补充维生素可以增加给予化疗的周期数, 不会降低化疗疗效 Alimta/Cis 应作为目前恶性间皮细胞瘤的 标准治疗方案,83,研究进展,化疗药物免疫治疗光动力治疗基因治疗抗血管形成或治疗,Alimta、健择、雷替曲塞(Tomudex) P-30(onconase)细胞因子克服间皮瘤内的免疫抵抗性光敏剂聚集于肿瘤、用特定波长的光 激法杀死肿瘤效果尚待确定MPM有毛细血管和大血管网的组织肿 瘤血管形成，将有益于MPM的治疗,谢谢各位！,85,