1、自身免疫性脑炎的诊疗进展及病例分享上海交通大学附属第六人民医院付剑亮脑病脑炎自身免疫性脑炎(AE,10-20%)副肿瘤性AE副肿瘤性边缘性脑炎脑实质弥漫性或多发性炎性病变导致的神经功能障碍自身免疫机制介导的脑炎AE合并相关肿瘤副肿瘤AE中符合边缘性脑炎的特点自身免疫性脑炎(Autoimmune Encephalitis，AE）：机体免疫系统对神经元抗原成分的异常免疫反应所致的中枢神经系统炎性疾病1。研究历史最早可追溯到Corsellis等2于1968年提出的“边缘性脑炎（LE）”概念，认为该病最常见的原因是肿瘤，患者多预后不良。1此后，位于细胞内的肿瘤神经元抗原、细胞表面的突触受体相关抗原陆续
2、被发现，打破了先前认为的边缘性脑炎一定与肿瘤相关的观念3。23自身免疫性脑炎的概念1 Lancet Neurol,2016,15:391404.2 Brain,1968,91:481496.3 J Neurol.2019 Oct 26.111122222胶质细胞表面抗原相关抗体其它自身免疫疾病相关脑炎1 神经元表面离子通道蛋白受体2 神经元表面突触蛋白受体自身免疫性脑炎的分类Vitaliani等1最早报告4例自身免疫性脑炎病例，其共同特征是女性、严重精神症状、进行性认知功能障碍和中枢性低通气，而且4例患者均存在畸胎瘤，故称为畸胎瘤相关性脑炎。Dalmau等2确定此类患者均表达抗海马神经元胞膜表
3、面NMDAR之NR1/NR2功能阈抗体，进而提出“抗NMDAR脑炎”的概念，占AE的80%。2005年Dalmau等3报道了3年内100例病人，说明该病不是一种罕见疾病。绝大部分抗NMDAR脑炎患者均表现为快速进展的认知功能障碍和精神行为异常；2008年2011年1 Ann Neurol,2005,58:594604.2 Lancet Neurol,2008,7:10911098.3 Lancet Neurol 2011;10:6374.自身免疫性脑炎的认识Mandel Brehm 等1在 N Engl J Med 发表一组全新的自身免疫性脑炎抗体精原细胞瘤相关副肿瘤性脑炎中的抗Kelch样蛋
4、白11（KLHL11）抗体，抗KLHL11脑炎患者的临床特点是脑干脑炎和共济失调、抗Ma2抗体阴性、免疫治疗有效。KLHL11 是参与泛素化的E3 泛素连接酶复合体成员，与副肿瘤性小脑变性抗Yo 抗体介导的神经损伤相似，KLHL11 IgG 可以作为细胞毒性T 细胞替代标志物，介导T 细胞受体（TCR）识别KLHL11 肽的损伤2019 年临床实践约1/3患者所谓“抗体阴性”的自身免疫性脑炎病例，符合Graus F等2提出的抗体阴性自身免疫性脑炎的诊断标准；2019年2016年1 N Engl J Med,2019,381:4754.2 Lancet Neurol,2016,15:391404
5、不断拓宽的自身抗体谱抗NMDAR脑炎常见：发热、头痛；抗NMDAR脑炎可发生于单纯疱疹病毒性脑炎等CNS病毒感染之后。意识水平下降与昏迷；精神行为异常、认知障碍、近记忆力下降；言语障碍；前驱症状与事件运动障碍与不自主运动：肢体震颤、角弓反张；癫痫发作；自主神经功能障碍：窦速、窦缓、中枢性发热等；高级功能运动症状等自身免疫性脑炎的表现 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识。中华神经科杂志，2017,50（2）:91-98可有各种形式，包括、失眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱；相对少见，包括共济失调、复视、肢体瘫痪；睡眠障碍抗CASPR2抗体相关的Morvans syndrome可见神经性肌强直等周围神经兴
6、奋性增高的表现；抗GABABR相关边缘性脑炎可见肌无力综合征。CNS局灶性损害周围神经和神经肌肉接头受累自身免疫性脑炎的表现 中国自身免疫性脑炎诊治专家共识。中华神经科杂志，2017,50（2）:91-98自身免疫性脑炎的诊断临床表现神经影像电生理实验室检查诊断AE的临床评估程序性别、年龄、职业、居住地、动物接触史基础疾病、肿瘤病史、手术史、疫苗接触史、免疫状态现病史：起病时间、病程时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状神经科体征：高级神经功能、脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜刺激征等局灶性体征、一般内科体征临床评分：改良Rankin评分、格拉斯哥昏迷评分病史血常规、生化、红细胞沉降率、甲状腺
7、功能、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗核抗体等体征胸片、胸部CT、盆腔CT和（或）超声、睾丸超声血液检查X线超声AE的临床评估程序脑电图（含蝶骨电极、视频脑电图）必要时行同步视频多导睡眠图脑电图头MRI（平扫与增强）神经影像学头与全身PET（必要时）PET压力、细胞计数与细胞学、生化、寡克隆区带；合理的感染病原体检测脑脊液建议脑脊液与血清同时检测抗神经元抗体AE的神经影像学A.边缘性脑炎（尸检证实）：FLAIR显示双内侧颞叶异常信号，血清和脑脊液抗神经元抗体阴性；B.胶质瘤：不对称的海马受累，类似于边缘性脑炎影像表现；C.急性播散性脑脊髓炎：双侧白质大的异常信号；D.Susacs
8、 syndrome：胼胝体多发病灶；E.叠加综合征(NMDA 受体和MOG抗体阳性）：右侧额叶异常信号；F.AMPA受体相关的脑炎：类似于CJD的MRI影像改变；自身免疫性脑炎的诊断11.临床表现：急性或者亚急性起病(5106/L)；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者脑脊液寡克隆区带阳性。神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号(除外非特异性白质改变和卒中)；PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢；EEG异常：局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波
9、节律。发现与AE相关的特定类型的肿瘤，例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤。抗体检测3.确诊实验：抗体检测主要采用间接免疫荧光法CBA：基于细胞底物的实验(cell based assay)，采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞，具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1 1与1 10TBA：基于组织底物的实验(tissue based assay)，采用动物的脑组织切片为抗原底物。4.合理地排除其他病因Ramanathan S，et al.The autoantibody-mediated encephali
10、tides:from clinical observations to molecular pathogenesis.J Neurol.2019 Oct 26自身免疫性脑炎的治疗免疫治疗对症治疗支持治疗康复治疗抗肿瘤治疗AE的免疫治疗一线免疫治疗糖皮质激素免疫球蛋白血浆置换二线免疫治疗利妥昔单抗环磷酰胺长效免疫治疗吗替麦考酚酯硫唑嘌呤AE的免疫治疗作为一线免疫治疗，糖皮质激素与IVIg适用于多数患者。对重症患者可以重复使用IVIg。利妥昔单抗作为二线免疫治疗的主要选择，可酌情用于一线免疫治疗无效的重症患者对于复发与难治性病例，可应用吗替麦考酚酯等口服免疫抑制剂。超说明书用药须履行医学伦理与药事
11、程序。AE的免疫治疗糖皮质激素甲泼尼龙500-1000 mg/d 3；后减量为甲泼尼龙40-80 mg/d，静脉2周；或改为口服强的松或甲泼尼龙1 mg/kg/d 2周,每2周减5mg;轻症患者可以直接采用口服激素。口服激素总疗程6个月左右。在减停激素过程中评估脑炎的活动性。IVIg总剂量2g/kg，分3-5d静脉滴注；重症患者，建议与激素联用，可每2-4周重复应用；重复或者多轮IVIg适用于重症AE患者和复发性AE患者。血浆置换可与激素联合使用；在静脉注射免疫球蛋白之后不宜立即进行血浆交换；血浆交换可能难以作用于鞘内自身抗体合成；对于脑脊液抗体阳性而血清抗体阴性的病例，血浆交换疗效有待证实。
12、AE的免疫治疗利妥昔单抗按375 mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD20阳性的B细胞水平，共给药3-4次，至清除外周血CD20细胞为止。如果一线治疗无显著效果，可以在其后1-2周使用利妥昔单抗。环磷酰胺按750 mg/m2体表面积，溶于100 ml生理盐水，静脉滴注，时间超过1h，每4周1次。病情缓解后停用。吗替麦考酚酯口服剂量1000-2000 mg/d，至少1年。用于复发、一线免疫治疗效果不佳的AE患者，以及肿瘤阴性的重症抗NMDAR脑炎患者。硫唑嘌呤口服剂量100 mg/d，至少1年。主要用于预防复发。患者蔡XX，男，61岁。住院号：1383504主诉：因“突发意识不清
13、伴四肢抽搐1天”入院。现病史：患者于2020年1月12日 18:00左右无明显诱因突发倒地，四肢抽搐，牙关紧咬，呼之不应。抽搐约5分钟后自行停止，20分钟后患者意识恢复。发病时无口吐白沫、大小便失禁。患者意识恢复后感四肢无力，不能站立，不能持物，口齿不清。数小时后患者觉体力恢复，言语流畅。遂至我院急诊，2020-1-12 CT报告老年脑，双侧基底节区、脑室旁腔隙腔梗灶。患者自行回家后第二天晨起发现口中有鲜血，遂于2020年1月13日20时来我院就诊，初步诊断为“癫痫样发作”为进一步诊治，收住入院。自发病以来，无纳差或食欲亢进，无失眠，二便正常，无进行性消瘦。病例分享既往史：高血压病史3年。患者
14、自述发病一周前有轻微“感冒”，有流涕，无发热。此前几天患者妻子有“感冒”病史，有发热、流涕症状。否认脑外伤病史。个人史：吸烟史30年，每日20支；无饮酒史；工作：卡车司机病史回顾查体：神志清晰，构音清晰，反应迟钝，记忆力计算力下降。双侧瞳查体：神志清晰，构音清晰，反应迟钝，记忆力计算力下降。双侧瞳孔等大等圆，直径孔等大等圆，直径0.3cm0.3cm，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居，对光反射灵敏，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，咽反射正常，颈软，四肢肢体肌张力正常中，咽反射正常，颈软，四肢肢体肌张力正常 ；右侧肢体肌力；右侧肢体肌力V V级，级，左侧肢体肌力左侧肢体肌力V V级。躯体感觉正常；双
15、侧腱反射正常，左侧巴氏征阴级。躯体感觉正常；双侧腱反射正常，左侧巴氏征阴性，右侧巴氏征阳性，克氏征阴性。性，右侧巴氏征阳性，克氏征阴性。认知测试：认知测试：MMSE15MMSE15分；分；MoCAMoCA：1212分；分；（中重度认知障碍）（中重度认知障碍）体格检查血常规肿瘤指标肝肾功能电解质pro-BNP甲功凝血功能血糖、糖化血红蛋白以上指标均正常范围体格检查腰穿：压力：165mmHg辅助检查2020-1-13 脑电图报告异常脑电图、脑电地形图。脑电图上基本电活动为低-中电位6-7次/秒节律，调幅不规则，视反应存在。两半球频见低-中电位活动、波、尖波、尖-慢波散在或呈段发放，过度换气时未见明
16、显改变，左右侧脑电活动大致对称。脑电地形图以、频带功率占优势。辅助检查辅助检查动态血压：未见异常动态心电图：1.窦性心律；2.窦性停搏（一次，最长R-R间期长达2.56秒；3.房性早搏；4.室性早搏（双源性，时呈插入型）；5.未见传导异常；6.未见明显缺血性ST-T改变辅助检查1、老年男性，亚急性起病；2、有前驱感染史；3、以癫痫发作为主要临床表现，伴有反应迟钝、记忆力下降；4、体格检查：神清，记忆力计算力减退，四肢肌力肌张力正常，右侧病理征阳性；5、脑脊液正常范围；6、脑电图上基本电活动为低-中电位6-7次/秒节律，调幅不规则，视反应存在。两半球频见低-中电位活动、波、尖波、尖-慢波散在或呈
17、段发放，过度换气时未见明显改变，左右侧脑电活动大致对称。脑电地形图以、频带功率占优势。7、脑MRI：少许缺血灶；病史特点定位诊断：1、高级皮层或者颞叶海马等部位：反应迟钝、记忆力下降；2、皮层：癫痫发作3、锥体束：右侧巴氏征阳性；定性诊断：免疫炎性：有前驱感染史，癫痫发作，记忆力减退，脑电图异常。不支持点：脑MRI未见异常；需要进一步查自身免疫抗体；临床诊断抗体检测抗体检测诊断：自身免疫性脑炎（抗GABAB受体脑炎）最后诊断诊断要点免疫治疗：1、糖皮质激素：冲击治疗方案如下：甲基强的松龙1000mg/d，3天后减半，500mg-240mg-120mg-60mg依次递减，后口服强的松1mg/kg
18、d维持，每两周减5mg，维持半年；2、免疫球蛋白：0.4g/kg.d，连用5天；抗癫痫：德巴金0.5Bid+左乙拉西坦0.5Bid病情转归：经过以上方案治疗，病情明显好转。癫痫控制，认知改善。2.3复测：MMSE26分；MoCA24分带口服药出院回家，密切随访治疗转归自身免疫性脑炎常见；部分病例临床特征不典型；出现以下临床特征要考虑：癫痫发作、精神异常、认知减退等；脑电图一般异常，慢波为主，可以有尖波、棘慢波等；脑脊液检测：蛋白细胞数稍高，也可以正常；脑MRI：边缘系统多异常信号，也可以正常；确诊：自身免疫抗体检测极其重要；1/3患者抗体检测阴性；预后：规范激素和免疫球蛋白治疗，转归良好；部分病例可以复发。个人体会
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