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1、癌基因、抑癌基因与生长因子,1,第20章,癌基因、抑癌基因与生长因子Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth Factors,癌基因、抑癌基因与生长因子,2,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因,抑癌基因,细胞,生长因子,正调控,负调控,产物,癌基因、抑癌基因与生长因子,3,癌基因Oncogenes,第一节,癌基因、抑癌基因与生长因子,4,细胞内控制细胞生长和分化的基因，它的结构异常或表达异常，可以引起细胞癌变。,原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc),存在于生物正常细胞基因组中的癌基因。也称细胞癌基因(cellular oncogene
2、，c-onc)。,癌基因(oncogene),癌基因、抑癌基因与生长因子,5,存在于病毒基因组中的癌基因，它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使细胞持续增殖。,一、病毒癌基因,病毒癌基因(virus oncogene,v-onc),癌基因、抑癌基因与生长因子,6,病毒基因组结构,癌基因、抑癌基因与生长因子,7,癌基因、抑癌基因与生长因子,8,广泛存在于生物界基因序列高度保守维持正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用 被激活后，导致正常细胞癌变,二、细胞癌基因,特点:,癌基因、抑癌基因与生长因子,9,功能上相关的癌基因家族分类,src家族：产物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促进
3、增殖信号的转导。 ras家族：编码小G 蛋白p21，参与cAMP水平的调节。 myc家族：编码核内DNA结合蛋白，调节其他基因转录的作用。sis家族：编码的p28，能刺激间叶组织的细胞分裂繁殖。myb家族：核内转录因子,癌基因、抑癌基因与生长因子,10,癌基因、抑癌基因与生长因子,11,（一）获得启动子与增强子,三、癌基因活化的机制,逆转录病毒感染细胞后，病毒基因组所携带的长末端重复序列（LTR内含较强的启动子和增强子）插入到细胞原癌基因附近或内部, 启动下游邻近基因的转录和影响附近结构基因的转录水平，使原癌基因过度表达或由不表达变为表达，从而导致细胞发生癌变。,癌基因、抑癌基因与生长因子,1
4、2,（二）染色体易位,在染色体易位的过程中发生了某些基因的易位和重排，使原来无活性的原癌基因移至强的启动子或增强子附近而被活化，原癌基因表达增强，导致肿瘤的发生。,癌基因、抑癌基因与生长因子,13,（三）原癌基因扩增,细胞周期中DNA复制数次，导致原癌基因拷贝数量的增加。,癌基因、抑癌基因与生长因子,14,（四）点突变,原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，发生单个碱基的替换点突变(point mutation), 从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。,癌基因、抑癌基因与生长因子,15,出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物出现异常、截短的表达产物,癌基因激活的结果：,癌基因、
5、抑癌基因与生长因子,16,作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，通过蛋白激酶活化转录因子，引发一系列基因的转录激活。,四、原癌基因的产物与功能,sis表达蛋白P28和PDGF一样能促进血管的生长。,（一）细胞外生长因子,例如：,癌基因、抑癌基因与生长因子,17,（二）跨膜的生长因子受体：,接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。受体的胞质结构区具有特异的蛋白激酶活性，通过磷酸化作用使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，促进生长信号在胞内的传递。,例如,c-src、c-abl有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。c-mos和raf所编码的激酶使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。,癌基因、抑癌基因与生长因子,
6、18,非受体酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、丝氨酸/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk产物)。,（三）细胞内信号传导体,原癌基因的产物作为胞内信息传递体系成员，或者通过影响第二信使作用，将接受到的信号由胞内传至核内，促进细胞生长。,例如：,癌基因、抑癌基因与生长因子,19,（四）核内转录因子,某些癌基因表达蛋白定位于细胞核内，与靶基因的顺式调控元件相结合直接调节靶基因的转录活性。,例如：,c-fos是一种即刻早期反应基因(immediate early gene，IEG)。作为传递信息的第三信使。,癌基因、抑癌基因与生长
7、因子,20,癌基因、抑癌基因与生长因子,21,抑癌基因Anti-oncogenes,第二节,癌基因、抑癌基因与生长因子,22,抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene),一、抑癌基因的基本概念,抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。,癌基因、抑癌基因与生长因子,23,细胞杂交试验,癌基因、抑癌基因与生长因子,24,二、常见的抑癌基因,癌基因、抑癌基因与生长因子,25,（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）,G0 G1期,S期,E-2F,DNA,mRNA,DNA,三、抑癌基因的作用机制,癌基因、抑癌基因与生长因子,26,（二）P53,P53蛋白
8、,解链酶,复制因子A,P21蛋白,细胞停滞于G1期,细胞调亡,DNA损伤,P53蛋白,P53蛋白,癌基因、抑癌基因与生长因子,27,P53基因突变不仅失去野生型p53抑制肿瘤增殖的作用，而且突变本身又使该基因具备癌基因功能。突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合，形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA，使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生。,癌基因、抑癌基因与生长因子,28,生长因子Growth Factors,第三节,癌基因、抑癌基因与生长因子,29,生长因子(growth factor),一、概述,通过质膜上特异的受体，将信息传递至细胞内部，调节细胞生长与增殖的多肽类物质。,癌基因、抑癌基因与
9、生长因子,30,内分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (autocrine),作用模式 ：,癌基因、抑癌基因与生长因子,31,癌基因、抑癌基因与生长因子,32,产生相应第二信使,胞内相关蛋白质被磷酸化,与膜受体结合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化,核内转录因子活化,基因转录,与胞内受体结合,生长因子 - 受体复合物，活化相关基因,二、生长因子作用机制,癌基因、抑癌基因与生长因子,33,癌基因、抑癌基因与生长因子,34,癌基因、抑癌基因与生长因子,35,在某些生理或病理条下，细胞接受到某种 信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。,诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因、神经生长因子(NGF),三、生长因子与疾病,（一）细胞凋亡,细胞凋亡 (apoptosis),癌基因、抑癌基因与生长因子,36,myc、fos的激活促平滑肌细胞增生； p53低表达或突变。,2. 动脉粥样硬化：PDGF过量产生,ras、myb、myc、fos等过量表达，有关的生长因子有IGF、TGF、FGF。,（二）心血管疾病,3. 心肌肥厚：,1. 原发性高血压：,