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1、AECOPD抗菌治疗及mosaic研究介绍,主要内容,AECOPD抗菌治疗的重要及必要性；针对AECOPD的大型临床研究 - mosaic研究介绍；,任何引起气道狭窄的 因素均可引起气道阻 力的增加呼吸区域的病变引起 肺顺应性的降低，交 换面积减少，V/Q失衡 和弥散障碍呼吸道感染影响肺功能,AECOPD的病理生理改变,AECOPD的病理生理改变,AEC0PD 病原学,Sethi et al. Chest 2000;117:380s-385s,80% 感染,20% 非感染,细菌病原体 40 - 50%病毒感染30 - 40% 非典型致病菌 5 - 10%,环境因素服药的依从性差,AEC0PD常
2、见病原菌,Obaji 18:1-11,14.2%,31.2%,14.0%,6.4%,34.2%,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌,金黄色葡萄球菌,其他,流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌是AECOPD最常见的病原菌,AECOPD,COPD患者下呼吸 道有细菌定植 在适当的条件下 可引起呼吸道感染 使症状加重和肺功 能恶化,细菌感染在COPD恶化循环中的作用,AECOPD抗菌治疗的必要性,抗生素可能益处： （一）减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎预防病毒感染继发细菌性感染打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤下呼吸道细菌定植可能是气道炎症的一种刺激，也可以影响加重期的间隔时间（二）可以减少
3、复发率；延长两次加重之间的时间；缩短症状的时间；减少住院的需要,Wilson R. Eur Respir J, 2001Fournier M, Pres Med, 2001Adams SG, Chest, 2000Destache CJ, Pharmacotherapy, 2002,当患者有加重的呼吸困难和咳嗽，也有痰量的增加和脓性痰，抗生素的治疗才有效选择什么抗生素？当地抗生素敏感性常见细菌是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌,GOLD关于抗生素的建议：,治疗AECOPD，抗生素选择的依据,GOLD:全球防治COPD创议,治疗AECOPD，抗生素选择的依据,1. 使用廉价、低效的抗菌药物
4、不利于药物经济学，会导致复诊次数增加，更多的实验室检查及治疗费用增加 1选择初始治疗成功的抗生素可减少这些花费。2. 新型有效抗生素可减少住院率,缩短急性发作时间，减少急性发作次数“ 效价比高的抗生素是指初始治疗即可获得较高的临床疗效的抗生素。” 2,1-Morris S, Anderson P, Irwin DE. Pharmacoecon. 2002;20:153-1682- Pechere J-C, Lacey L. J Antimicrob Chemother. 2000;45:T2:19-24.,mosaic 研究介绍,多国(19个）、多中心（102个）、前瞻性、随机、双盲对照研究，
5、比较莫西沙星与多种国际常规抗生素治疗方案，治疗AECOPD的短期疗效以及对于长期预后的影响。,Robert etc. CHEST 2004; 125 (3):953-964,MOSAIC : 试验设计,莫西沙星 400mg od 5 days,随访1入选病人,对照药的选择留给研究者阿莫西林 500 mg tid 7天or克拉霉素 500 mg bid 7 天or头孢呋新酯 250 mg bid 7 天,电话联系第7天治疗结束后,随访3治疗结束后 7-10天,每月联系从第1月 (治疗结束后 ) 至第9月,随访4下次 AECOPD 或第9月 (at a maximum),治疗,治疗后和随访 (至9
6、个月),ARM1,ARM2,随访2分层和随机,筛选 (至 12 月),Mosaic研究独特之处,关注了AECOPD患者长期、短期两个方面 长期：针对COPD是慢性疾病的特点，调查并建立了患者基线健康数据，筛选期长达12个月，用于检测患者是否回归基线值进行长期随访，观察患者发作间期的延长及再次发作情况 短期：莫西沙星5天疗程与多种标准治疗方案7天疗程的疗效对比,Robert etc. CHEST 2004; 125 (3):953-964,入选标准（筛选期）,确诊的AECOPD病人：年龄 45岁有慢性支气管炎病史吸烟史 20 包-年 在过去12个月中，有 2次明确的AECOPD事件病史FEV18
7、5%预计值,随机标准,临床诊断为Anthonisen I型AECOPD研究者肉眼观察到新咳出的脓痰在随机分组前入选期大于2周，小于12个月。正确记录慢性支气管炎基线症状（急性加重前）,病人分布,筛选病人n=1935,随机入组病人n=733,莫西沙星n=357,意向治疗/安全性*n=354,按方案治疗n=274,微生物学证据n=71,对照药组n=376,意向治疗/安全性n=376,按方案治疗n=298,微生物学证据n=79,*3例病人未用试验药,入组时病人特征,莫西沙星 对照药 P值(N=274) (N=298)年龄，均数(SD) 64.5 (9.7)62.5 (9.8)0.01伴发病, n (
8、%)199 (72.6)223 (74.8)0.69性别, n男 (%)190 (69.3)202 (67.8)0.72女 (%)84 (30.7)96 (32.2)吸烟时间, 平均年数 (SD)37.7 (11.2)38.1 (10.9)0.74慢支炎病史, 12.5 (10.0) 12.9 (10.1) 0.78平均年数 (SD) 144 (52.6)166 (55.7)10, n (%)前一年AECOPD次数, n (%)2-3204 (74.5)218 (73.2)0.72 470 (25.5)80 (26.8),按方案治疗人群,入组时的FEV1值,13.5,13.8,29.9,29.
9、9,27.0,29.2,29.6,27.2,0,5,10,15,20,25,30,30,30 - 50,50 - 70, 70,FEV1（%预计值）,%,按方案治疗人群,随机分组期分离出的致病微生物,致病微生物构成,流感嗜血杆菌(62),肺炎链球菌 (26),卡他莫拉菌(25),肠杆菌科细菌(15),其它革兰阴性菌(12),副流感嗜血杆菌(16),金黄色葡萄球菌 (7),4.3%,38.0%,16.0%,15.3%,9.2%,7.4%,9.8%,对照药组用药分布,阿莫西林500 mg tid,克拉霉素 500 mg bi,头孢呋辛酯 250 mg bid,65 (21.8%),95 (31.9
10、%),138 (46.3%),n=298,按方案治疗人群,mosaic 研究结论,莫西沙星按不同情况分层后临床疗效均高于对照组,莫西沙星,对照药组,*预后因素的Cochran-Mantel Haenszel控制,前1年AECOPD次数 年龄（岁）FEV1（%预计值）慢性支气管炎病程（年）心肺疾病,p=0.059*p=0.048*p=0.061*p=0.058*p=0.048*,临床有效：治愈（按方案治疗人群）,预后分组:,2-3 4 6530 - 70 15YesNo,150/204 (73.53)41/70 (58.57)99/136 (79.72)92/138 (66.67)22/37 (
11、59.46)104/156 (66.67)65/81 (80.25)128/180(71.11)63/94 (67.02)24/43 (55.81)167/231 (72.29),141/218 (64.68)44/80 (55.00)103/159 (64.78)82/139 (58.99)17/41 (41.46)113/176 (64.20)55/81 (67.90)122/190 (64.21)63/108 (58.33)17/45 (37.78)168/253 (66.40),莫西沙星组在前1年AECOPD次数不同情况下临床疗效均高于对照组,2-3, 4,2-3, 4,*预后因素的C
12、ochran-Mantel Haenszel控制,PP,ITT,前1年AECOPD次数,%,p=0.06*,p=0.02*,73.5,64.7,58.6,55.0,50,55,60,65,70,75,80,73.9,64.8,62.9,57.6,50,55,60,65,70,75,80,治疗后7-10天的疗效 临床疗效（治愈）,莫西沙星组显著延长AECOPD患者发作间期,至再次出现AECOPD的平均天数,1）报告期间： 在9个月随访期中，自随机分组至再次AECB发作,110,115,120,125,130,135,p=0.03,所有分层,莫西沙星 对照药组,莫西沙星组5天临床治愈率显著高于7天
13、对照组,治疗后7-10天的疗效临床治愈,56,58,60,62,64,66,68,70,72,ITT,PP,(95% CI; 1.40, 14.87),(95% CI; 0.26, 15.95),%,莫西沙星组患者的细菌学清除率高于对照组,治疗后7-10天的疗效细菌学有效 （清除+推测清除）,*检出基线病原菌的病人,50,60,70,80,90,100,ITT*,(95% CI; 1.80, 20.35),(95% CI; 0.44, 22.05),%,莫西沙星对照药组,分离出病原菌,莫西沙星组较对照组明显减少复合事件的发生,mosaic研究结论,5天莫西沙星治疗AECOPD病人的临床疗效，不论在ITT或PP人群中， 均显著优于7天的标准治疗方案。对分离出病原菌的人群（ 两组主要为持续存在的流感嗜血杆菌），莫西沙星具有更优越的细菌清除能力莫西沙星组至再次AECOPD的间隔时间显著延长莫西沙星组和对照药组皆具有良好的耐受性。,