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1、USP （467）有机挥发性杂质一残留溶剂的限制基于药典的要求， 残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物， 它用于生产药物赋形剂， 或 药品制备过程中， 通过规范的生产技术， 不能将残留溶剂完全除去， 在合成原料药或生产赋 形剂过程中， 选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观， 如晶型、 纯度和溶解度。 因此， 有机溶剂是合成过程的关键因素。 本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂， 也不是 溶剂化合物。然而，在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。因为残留溶剂不能提供药物功效， 因此应去除所有的残留溶剂， 更进一步的可能以符合 产品规范， GMP 或者基本质量要求。原料药中残留溶剂的含量
2、级别不能高于安全数据支持 的残留溶剂级别。 已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用， 除非有特别的证明 它的使用是合理的（一类溶剂） 。一些有较弱毒性的溶剂（二类）应限制使用，以保护病人 出现潜在的不利影响。 低毒性溶剂清单不完整， 其他可能使用的溶剂， 以权威组织机构的批 准为准，将会在清单中依次列入。原料药， 赋形剂和药品中残留溶剂的测试， 应当在生产或者纯化过程中进行， 它在生产 或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。虽然生产商会选择性地测试药品， 会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留 溶剂水平， 如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平， 不用进行再
3、测试。 如 果高于规定的水平， 应进行检测， 以确定是否降低制备过程相关溶剂的量， 使之在可接受量 范围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现，也应当进行检测。一类一类残留溶剂（表 1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用，因为这些溶剂是不 可接受的毒性物质， 且对环境有不良影响。 但是，如果使用一类溶剂， 应根据表 1 限定它们 的量，除非有独立专文支持。表1中的三氯乙烷是环境有害物，W 1500PPM的限量是安全数据。 当在原料药、 赋形剂和药品生产中使用一类溶剂， 指导原则要求任何必要的地方， 都 要有对残留溶剂鉴别、 控制和数量测试的方法的描述， 除非引入适当的验证程序， 这种程序 应
4、该符合在相关独立专文中的USP标准，见ICH。水溶性物品程序 A一类标准贮备溶液移取 1.0ml USP 一类溶剂混合标准品，加入到 100ml 容量瓶中， 加 9ml 二甲基亚砜，加水稀释至刻度，混匀。移取 1.0ml 以上溶液置 100ml 容量瓶，加水稀 释至刻度，混匀。移取 1.0ml 以上溶液置 10ml 容量瓶，加水稀释至刻度，混匀。一类标准溶液一一移取 1.0ml 一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中， 加5.0ml水，密闭， 混匀。二类标准贮备溶液移取 1.0ml USP 二类溶剂混合标准品，加入到 100ml 容量瓶中， 加水稀释至刻度，混匀。二类标准溶液移取 1.0ml 二类标
5、准贮备液， 置适当的顶空瓶中， 加 5.0ml 水，密闭， 混匀。测试贮备液取约 250mg 待测物，准确称量，置 25ml 容量瓶中，加水溶解并稀释至 刻度，混匀。测试溶液移取 5.0ml 测试贮备液，置适当的顶空瓶中，加 1.0ml 水，密闭，混匀。一类系统适用性溶液移取 1.0ml 一类标准贮备液， 置适当的顶空瓶中， 加 5.0ml 水， 密闭，混匀。色谱系统 见色谱法（ 621） 为色谱仪配置火焰离子化检测器，一只 0.32mm*30m 熔融的硅胶毛细管柱，用 1.8umG43 填装，或者 0.53mm*30m 宽口柱，用 3.0umG43 填装。 作为载气的氮气或氦气的线速度大约为
6、 35cm/s，分流比为1: 5，柱温40C下保持20min ,然后以10C /min的速度升温至240C，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140 C和250C。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录相应峰的 响应值。一类标准溶液中1, 1, 1三氯乙烷的信噪比不小于5，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于 3:二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。程序一一分别取（依据下表设置的一种顶空操作参数）一类标准溶液、二类标准溶液， 测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标
7、准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行B程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。表5顶空操作参数顶空操作（使用）参数设置平衡温度C8010580平衡时间min604545移动线温度C85110105载气：氮气或氦气，适当的压力压入时间s303030进样量 ml1.01.01.0程序B一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，测试贮备液， 测试溶液，一类系统适用性溶液，配制方法依照程序A。色谱系统见色谱法（621）为色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m熔融的硅胶毛细管柱，用0.25umG16填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用0.25umG16
8、填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1: 5，柱温50C下保持20min ,然后6 C /min的速度升温至165C，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140C和250 C。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录过程中的峰 响应值，一类标准溶液中苯的信噪比，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3; 二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。程序一一分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的一类标准溶液、二类标 准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应
9、值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行C程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。程序C一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，测试贮备液， 测试溶液，一类系统适用性溶液一一依照程序A制备。标准溶液一一移取一体积已准确测量的USP参比标准：已确认峰和由程序A和程序B核实的每一峰，移入一合适的容器中，定量稀释，如果过程需要，配制得到表1或表2中所列浓度值的1/100的最终浓度溶液，移取 5.0ml这种溶液于适当的顶空瓶中，加1.0ml水，密闭，混匀。色谱系统见色谱法（621）注：如果从程序 A中所得色谱结果低于程序B的，色谱系统B是合适的。色谱仪
10、配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m熔融的硅胶毛细管柱，用1.8umG43填装，或者 0.53mm*30m 宽口柱，用3.0umG43填装。作为载气的氮气或 氦气的线速度大约为 35cm/s，分流比为1: 5，柱温40C下保持20min，然后10C/min的速 度升温至240C,保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140C和250C。色谱法检测一类标准溶液、 一类系统适用性溶液、 二类标准溶液， 记录过程中的峰响应值， 一类标准 溶液中 1，1，1 三氯乙烷的信噪比不小于 5，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于 3；二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。
11、程序分别取 （依据表 5 设置的一种顶空操作参数） 等体积的标准溶液， 测试溶液的 顶空气大约 1.0ml ，注入色谱仪，记录谱图，测量相应峰的响应值，计算数量，ppm 级在物品中的每一残留溶剂的计算公式为：4（c/w）（ru/rs）式中：c 标准溶液中适当的 USP参比标准溶液的浓度，ppm;W用来配制测试贮备液的待测物的重量，g ；ru从测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）；rs从测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）。非水溶性物品程序A一类标准贮备溶液， 一类标准溶液， 二类标准贮备溶液， 二类标准溶液， 一类系统适用 性溶液同水溶性程序 A 制备。测试贮备溶液取 25
12、0mg 待测物，准确称量，置 25ml 容量瓶中，用 N， N 二甲基甲 酰胺（ DMF ）溶解并稀释至刻度，混匀。测试溶液1将5.0ml测试贮备溶液移入一适当的顶空瓶中，加1.0ml DMF，封口。测试溶液2取250mg待测物，准确称量，置 25ml容量瓶中，用1，3二甲基一2 咪唑啉酮溶解并稀释至刻度，混匀。然后移取5.0ml该测试溶液于一适当的顶空瓶中，封口。色谱系统同水溶性程序A。程序分别取 （依据表 5 设置的一种顶空操作参数） 等体积的一类标准溶液、 二类标 准溶液，测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主要 峰响应值， 如果测试溶液中任何峰的响应
13、值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应 峰的响应峰，进行 B程序来核实峰名，否则，物品符合要求。如果测试溶液2中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（ DMA ）的峰响应大于或等于二类标准溶液中相应峰的响应值，进行 B 程序来核实峰名，否则，物品符合要求。程序B一类标准贮备溶液， 一类标准溶液， 二类标准贮备溶液， 二类标准溶液， 一类系统适用 性溶液，配制方法依照程序 A 。测试贮备溶液，测试溶液 1,测试溶液2同程序 A制备。色谱系统同水溶性程序 B。程序分别取 （依据表 5 设置的一种顶空操作参数） 等体积的一类标准溶液、 二类标 准溶液，测试溶液1和测试溶液2的顶空气大约1.0ml，注入色
14、谱仪，记录谱图，测量主要 峰响应值,如果在程序 A 中已确认测试溶液 1 中峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二 类标准溶液中相应峰的响应值,进行 C 程序来核实峰名,否则,物品符合要求。如果测试 溶液 2 中二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺（ DMA ）的峰响应大于或等于二类标准溶液中相应 峰的响应值,进行程序 C 进一步确认,否则,物品符合要求。程序 C一类标准贮备溶液， 一类标准溶液， 二类标准贮备溶液， 二类标准溶液， 一类系统适用 性溶液同水溶性程序 A 制备。测试贮备溶液，测试溶液 1，测试溶液 2同程序 A 制备。 色谱系统同水溶性程序 C。程序分别取（依据表 5 设置的一种顶空操作参
15、数）等体积的标准溶液，测试溶液 1 和测试溶液2的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量相应峰的响应值，计算数 量， ppm 级在物品中的每一残留溶剂的计算公式为：4（c/w）（ru/rs）式中：c标准溶液中适当的 USP参比标准溶液的浓度，ppm ；W用来配制测试贮备液的待测物的重量，g ；ru从测试溶液1或测试溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）；rs从标准溶液中得到的每一残留溶剂的峰响应值（面积）。3 类残留溶剂如果出现了 3 类溶剂，由（ 731）干燥失重决定残留溶剂水平。如果干燥失重值大于 0.5%，应依据“水测定（ 921）”进行水含量测定。除非有特别规 定，使用
16、La 方法测定水分含量。如果独立专文中 3 类溶剂的限度大于 50mg/ 天（ 5000ppm 或 0.5%），应进行定性和定量分析，程序同上。如有必要，除非有适当的评价程序服从相关 专文（ ICH）。其他分析程序以下程序，已做必要的改动，在独立专文中特定的地方被采用。方法一一台输入温度程序的气相色谱仪，配置宽口的、管壁涂装的、开口的、管状的柱子，火 焰离子化检测器，在以下的程序中使用这台气相色谱仪。标准溶液使用无有机物的水， 或专文中的溶液配制溶液， 在每毫升溶液中含 12.0ng 氯代甲烷，7.6ngl, 4-二氧六环，1.6ng三氯乙烯和1.2ng氯仿。注：每日制备。测试溶液精确称量适量
17、待测样品， 溶解于无有机物的水中， 或专文中的溶剂中， 得 到已知浓度的溶液，溶液的浓度大约在 20mg/ml。色谱系统一一气相色谱仪配置一只火焰离子化检测器，一只0.53mm*30m的融熔硅分析柱，用 5um 交联的 G27 固定相填装，一只 0.53mm*5m 硅保护柱，用苯甲基硅氧烷去活 化，以氦气作为载气，线性流速为 35cm/s， 注：如果用到结构气体，要求使用氮气 。进样 器温度与检测器温度分别保持在70C和260C。柱温依据以下程序设定：柱温在35C下保持5min,再以8C /min的速率升至175C,然后以35C/min的速率升至 260C, 260C下至 少保持 16min
18、。注入标准溶液, 依据程序进行的峰响应值, 适用的系统是标准溶液中的组分都表现在生 成的谱图上,任何两组分之间的分离度不小于 1.0,重复进样所得的独立峰相应的相对标准 偏差不大于 15%。程序一一分别注入等体积（大约1ul）的标准溶液和测试溶液进入色谱仪，记录谱图，测量峰响应值。 在保留时间的基础上确认一测试溶液的谱图上出现的峰。谱图上的峰名和峰面积可以证实在以下表格中出现的有机挥发性溶剂, 或用保留时间可证实洗脱的其他一些挥发性杂质，测定使用大量分光法相关的程序、或用包含不同固定相的、经二次验证的柱子。除非有其他特殊规定， 在物料中出现的每一杂质 （有机挥发性的）的量， 不能超过以下 表格
19、中所示限度：有机挥发性杂质限度（ ug/ml ）氯仿 60380600801， 4 二氧六环 一氯甲烷 三氯乙烯方法四 标准溶液按方法一标准溶液配制，用移液管取 5.0ml 溶液，加入瓶中，加 1g 无水 硫酸钠，加隔膜盖，密封，在80C下加热密封瓶 60min。测试溶液一一移取 100mg （准确称量）被测物进入瓶中，加 5.0ml水，或在专文中特定 的溶剂，加1g无水硫酸钠，加隔膜盖，密封，在 80 C下加热密封瓶60min，或采用专文中 特定的方法。色谱系统和程序 注：自动移取已测量顶空数量的顶空仪器的使用是允许的，同时 在顶空程序中指示柱的使用是没有必要的依照方法 5 过程进行，除了注
20、射，使用加热的气密的注射器， 1ml 进样。方法五标准溶液和测试溶液制备同方法 1 。色谱系统：气相色谱仪配置火焰离子化检测器，0.53mm*30m 的融熔硅分析柱，用3.0umG43 固定相填装，和 0.53mm*5m 硅指示柱，用苯甲基硅氧烷消活性，以氦气作为载 气，线性流速为 35cm/s，进样器温度与检测器温度分别保持在140 C和260 C。柱温依据以下程序设定：柱温在 40 C下保持20min，再迅速升至 240 C, 240 C下保持20min。注入标 准溶液， 依据程序进行的峰响应值， 适用的系统是所生成的谱图能反映出标准溶液中所有的 组分，任何两组分之间的分离度不小于 3.0
21、，重复进样所得的独立峰相应的相对标准偏差不 大于 15%。程序依据方法 1 进行，进样体积大约为 1ul。方法六标准溶液和测试溶液制备同方法 1 。色谱系统： 见色谱法（ 621） 气相色谱仪配置火焰离子化检测器，柱子和柱温条 件从以下表格中选择。 载气的线性速率和流速， 检测器和进样器的温度， 在独立专文中有规 定。注入标准溶液， 依据程序进行的峰响应值， 适用的系统是所生成的谱图能反映出标准溶 液中所有的组分，任何两组分之间的分离度不小于1.0，重复进样所得的独立峰相应的相对标准偏差不大于 15%。表6 方法6的色谱条件色谱条件USP条件柱型号柱温AS33mm*2m190 CBS23mm*
22、2.1m160 CCG160.53mm*30m40 CDG393mm*2m65 CEG163mm*2m70 CFS42mm*2.5m120 一 35min, 2C /min 200C 20minHG142mm*2.5m45 Ct 3min , 8C /min 120 C 15minIG270.53mm*30m35 Ct 5min , 8C /min t 175 C,35 C /min t 260 Ct 16mi nJG160.33mm*30m50 Ct20min , 6C /mint 165CS2：苯乙烯一二乙烯苯共聚物，比表面积不小于50m2/g，平均孔径0.30.4umS3 :乙基乙烯基苯和二乙烯苯共聚物，比表面积500600m2/g，平均孔径0.0075umS4：苯乙烯一二乙烯苯共聚物，含 0和N基，比表面积400600m2/g，平均孔 径 0.0076um