1、药品上市后安全性研究方法学进展药品上市后安全性研究方法学进展詹思延詹思延 2014.11.16药品上市后安全性研究中心药品上市后安全性研究中心汇报提纲汇报提纲v上市后监测方法上市后监测方法从被动走向主动从被动走向主动v研究设计和分析方法研究设计和分析方法针对药品安全研究的特殊性针对药品安全研究的特殊性,设计方法不断创新设计方法不断创新针对观察性研究的混杂问题针对观察性研究的混杂问题,统计分析技术不断发展统计分析技术不断发展v面临的挑战面临的挑战2 2上市前临床试验上市前临床试验局限性局限性观察对象样本量有限观察对象样本量有限观察时间短观察时间短病种单一病种单一多数情况下排除老人、多数情况下排除
2、老人、孕妇和儿童孕妇和儿童 罕见的不良反应、迟罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现人群的不良反应难以发现需要开展上市后风险评估需要开展上市后风险评估上市后监测方法上市后监测方法:从被动到主动从被动到主动p被动监测（被动监测（passive surveillance）l基于基于自发报告的自发报告的ADR监测监测p主动监测（主动监测（active surveillance）l重点药物重点药物/医院监测医院监测l处方处方-事件事件监测监测l专题调查专题调查l安全警戒计划安全警戒计划(Mini)Sentinel InitiativelOMOP（Obser
3、vational Medical Outcomes Partnership）4 4上市后监测方法上市后监测方法p被动监测被动监测5 5生产企业药品重点监测工作指南生产企业药品重点监测工作指南 v4.研究设计v研究设计应根据重点监测的目标、药品使用特点和不良反应发生特点来确定。常用的流行病学研究设常用的流行病学研究设计均可作为重点监测的研究手段计均可作为重点监测的研究手段，推荐采用观察性研究，如病例系列、队列研究、病例对照研究等，也可以在整体的设计中嵌入一些子研究作为其组成部分。按照研究数据的收集方法，可采用前瞻性研究或回顾性研究，药品重点监测推荐采用前瞻性研究，但为尽可能全面的收集数据，也可将
4、前瞻性研究和回顾性研究相结合。文献研究可作为重点监测手段的必要补充，但不应作为主要的研究方法。上市后监测方法上市后监测方法p主动监测主动监测l专题调查专题调查:传统流行病学方法传统流行病学方法队列研究队列研究病例对照研究病例对照研究病例系列病例系列生态学研究生态学研究8 8ADR发生率需观察的病例数1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,0001/10,00030,00030,00048,00065,000欲发现欲发现1,2,3例例ADR需观察病例数需观察病例数(95%把握度把握度)上市后监测方
5、法上市后监测方法p主动监测主动监测l大数据时代（大数据时代（Big data）哨点计划哨点计划（Sentinel Initiative）FDA发起并支持的高效、可持续的监测系统发起并支持的高效、可持续的监测系统利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的利用多种来源的电子医疗数据库进行药物和医疗器械产品的主动安全监测主动安全监测多方面合作：大学、研究机构、保险公司等多方面合作：大学、研究机构、保险公司等20个单位个单位30亿个处方记录、亿个处方记录、24亿个就医记录、亿个就医记录、4000万个急性住院记录、万个急性住院记录、1300万人化验数据等万人化验数据等9 9http:/mini
6、sentinel.org/1010上市后监测方法上市后监测方法p主动监测主动监测l大数据时代（大数据时代（Big data）迷你哨点计划迷你哨点计划（Mini Sentinel Initiative）药物安全性研究应用实例：药物安全性研究应用实例：血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病血管紧张素受体阻断药与腹腔疾病戒烟药与心脏疾病戒烟药与心脏疾病口服降糖药与过敏反应口服降糖药与过敏反应治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风治疗帕金森病药物与心血管栓塞或中风直接凝血酶抑制药直接凝血酶抑制药/华法林和出血华法林和出血非典型抗精神病药物与过敏反应非典型抗精神病药物与过敏反应1111上市后监测方法上市后监测方法
7、p主动监测主动监测l大数据时代（大数据时代（Big data）OMOP:FDA、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合、学术界、数据公司、制药行业等参与的公共和私营部门的合作项目作项目,以企业的投入为主以企业的投入为主,接受美国国家卫生研究院基金会管理接受美国国家卫生研究院基金会管理完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药完善现有观察性医疗数据的使用，最大限度提高药品效益，减少药品风险，改善上市后药品安全监测品风险，改善上市后药品安全监测分布式网络研究伙伴：分布式网络研究伙伴：Humana,Regenstrief,SDI Health,VA center for
8、 Medicine Safety,Partners HealthCare数据结构统一和标准化：通用数据模型（数据结构统一和标准化：通用数据模型（Common Data Model）1212http:/omop.org/OMOP1313OMOP Extended ConsortiumOMOP Research CoreDistributed NetworkHumanaHSRCPartnersHealthCareRegenstriefSDI HealthCentralized data GEResearch LabThomson ReutersVA上市后监测方法上市后监测方法OMOP1414数据源
9、数据源 1数据源数据源 2数据源数据源 3OMOP 分析分析结果果分析方法分析方法转换成成OMOP 通用数据模型通用数据模型通用数据模型在通用数据模型在OMOP数据分析中的作用数据分析中的作用1515研究设计和分析方法研究设计和分析方法p信号识别信号识别与数据挖掘与数据挖掘（signal detection&data mining）比值比值失衡测量法失衡测量法(Measures of Disproportionality)预测模型法预测模型法(Predictive Modeling)聚类分析法聚类分析法(Clustering or Database Segmentation)处方序列分析（处方
10、序列分析（prescription sequence analysis）MaxSPRT等方法等方法1616比值失衡测量法比值失衡测量法可疑事件所有其他事件可疑药物AB所有其他药物CD报告比值比报告比值比(reporting odds ratio,ROR)=AD/BC 荷兰荷兰比例报告比比例报告比(proportional reporting ratio,PRR)=A/(A+C)/B/(B+D)英国英国信息成分（信息成分（information component,IC）贝叶斯判别可信区间递进贝叶斯判别可信区间递进神经网络模型（神经网络模型（BCPNN）-WHO相对比值比相对比值比(Relati
11、ve Rate,RR)-FDA信号的挖掘信号的挖掘眼葡萄膜炎与利福布丁眼葡萄膜炎与利福布丁比例报告比例报告比比(PRR)=(41/55)/(754/592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740,P0.0000报告比值比报告比值比(ROR)=(41*591958)/(754*14)=2299 Chi-Square(1df)=22187,P0.0000数据来源：数据来源：UK Yellow Card databasePRRPRR或或ROR 10ROR 10提示高度相关提示高度相关眼葡萄膜炎眼葡萄膜炎所有其他事件所有其他事件合计合计利福布丁利福布丁411455所有其他药物所
12、有其他药物754591 958592 712信号的挖掘信号的挖掘p处方序列分析（处方序列分析（PSA）l基于现有的、完备的处方记录数据库基于现有的、完备的处方记录数据库l某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征某些药物的不良反应本身是其他药物使用的指征l基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺基本思想：在大量处方记录数据库中，药物使用及先后顺序表现出特定的频率分布序表现出特定的频率分布药物药物A是最初处方药，可以引起特定的不良反应是最初处方药，可以引起特定的不良反应不良反应需要药物不良反应需要药物B来治疗来治疗数据库中数据库中A、B两药的使用频率发生变化两药的使用频率发生变化研究设
13、计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验1919p处方序列对称分析（处方序列对称分析（PPSA）l通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称通过评价某种特定药物在服用前和服用后事件分布的对称性，来评价药物与事件是否存在关联性，来评价药物与事件是否存在关联研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验处方序列数据库处方序列数据库提取出研究的队列人群提取出研究的队列人群（联合处方了指示药和标签药的个体）（联合处方了指示药和标签药的个体）“causal”组组（先处方指示药，（先处方指示药，后处方标签药）后处方标签药）“non-causal”组组（先处方标签药，（先处方标签药，后处
14、方指示药）后处方指示药）2020p处方序列分析处方序列分析研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验2121研究设计和分析方法研究设计和分析方法p信号检验信号检验队列研究（队列研究（Cohort study）病例对照研究病例对照研究(Case-control study)巢式病例对照（巢式病例对照（Nested case-control）病例病例-时间时间-对照（对照（Case-time-control）病例交叉（病例交叉（Case-crossover）实验研究（实验研究（RCT）2222p雌激素替代疗法雌激素替代疗法(HRT)是否可以降低发生冠心病是否可以降低发生冠心病(CHD)的
15、风险的风险 结局结局 RCT 观察性研究观察性研究结直肠癌0.63(0.43-0.92)0.66(0.59-0.74)股骨骨折0.66(0.45-0.98)0.75(0.68-0.84)脑卒中1.41(1.07-1.85)1.45(1.10-1.92)肺栓塞2.13(1.39-3.25)2.1(1.2-3.8)CHD1.29(1.02-1.63)0.61(0.45-0.82)New Engl J Med 2003;348:645研究设计和分析方法研究设计和分析方法RCT V.S.Cohort2323pWhat is wrong in Obs?“Higher socioeconomic stat
16、us is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”“Thus,rather than HRT keeping women healthy,healthy women were taking HRT.”Ann Intern Med 2002;137;290Not adjusted for socioeconomic statusAdjusted for socioeconomic statusBMJ 2004:329;869研究设计和分析方法研究设计和分析方法RCT V.S.C
17、ohort2424Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?Conclusion:“Contrary to prevailing beliefs,results from well-designed observational studies did not systematically overestimate the magnitude of associations between exposure and outcome,compared
18、 with randomized,controlled trials.”New Engl J Med 2000;342:1887研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验2525研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验p巢式病例对照研究巢式病例对照研究2626p病例交叉设计病例交叉设计l19911991年由年由Maclure Maclure M M 提出。可用于研提出。可用于研究短暂暴露对罕见究短暂暴露对罕见急性疾病发生的作急性疾病发生的作用。用。研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验2828(Toh S,et al.Contraception,2011,8
19、3(5):418425)研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验p病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败病例交叉设计举例：抗生素使用与口服避孕失败2929p病例病例-时间时间-对照设计对照设计、研究设计和分析方法研究设计和分析方法信号检验信号检验3131研究设计和分析方法研究设计和分析方法p控制混杂偏倚的分析方法控制混杂偏倚的分析方法分层分析（分层分析（stratified analysis）多因素模型（多因素模型（multiple regression）倾向评分（倾向评分（propensity score）工具变量（工具变量（instrument variable）3333p
20、多因素模型多因素模型Outcome结果变量的性质Statistical Models 统计模型Continue,连续性指标血压下降，减少体重，胆固醇降低Multiple linear regression多元线性模型Dichotomous,二分类指标有效率、治愈率、死亡率Multiple logistic regressionLogistic回归模型Time-to-even,生存时间开始治疗至治愈（死亡）的时间Cox proportional hazards modelCox比例风险模型（F Chen，2012）研究设计和分析方法研究设计和分析方法3434p倾向向评分（分（PPS）lRosen
21、baum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各对比组间各个特征变量的可比性。l倾向评分：是指在一定协变量条件下，一个观察对象可能接受某种处理（或暴露）因素的可能性。l倾向评分是协变量的一个综合指标，但是不能校正未知的协变量。可以作可以作为协变量量调整整可以作可以作为匹配的因素匹配的因素也可以用于分也可以用于分层研究设计和分析方法研究设计和分析方法3535Seeger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 109%Risk Increase(RR=2.09,1.58-2.76)Statin Non-InitiatorsStatin In
22、itiators31%Risk Reduction(RR=0.69,0.52-0.93)Statin Non-InitiatorsStatin InitiatorsUse of Propensity Score Technique to Account for Exposure-Related Covariates:An Example and Lesson研究设计和分析方法研究设计和分析方法PPSPPS3636Seeger JD,et al.Am J Cardiol 2003;92:1447-1451 研究设计和分析方法研究设计和分析方法PPSPPS3737Seeger JD,et al.A
23、m J Cardiol 2003;92:1447-1451 研究设计和分析方法研究设计和分析方法PPSPPS3838 研究设计和分析方法研究设计和分析方法p小小结（Schneeweiss S，Clin Pharmacol Ther，2007）3939面临的挑战面临的挑战p电子电子数据库的数据质量数据库的数据质量p数据库的链接数据库的链接p混杂偏倚的控制混杂偏倚的控制p安全性研究指南安全性研究指南 4040北京大学医学部药品上市后安全性研究中心北京大学医学部药品上市后安全性研究中心北京市海淀区学院路北京市海淀区学院路38号号北京大学公共卫生学院北京大学公共卫生学院408室室邮编：邮编：100191 电话：电话：010-82801191转转1055 传真：传真：010-82805162 邮箱：邮箱：pkuhsc_
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