氟哌酸合成实验.doc

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1、、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。3. 通过实际操作，对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。4. 掌握各部中间体的质量控制方法。二、实验原理氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7- （ 1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，1-Ethyl-6-fluoro-14-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazi nyl)-3-qui no-lin ecarboxylic acid，化学结构式为:OCOOH氟哌

2、酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，220C，易溶于酸及碱，为溶于水。 氟哌酸的制备方法很多，按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产 以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二, 即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一:ClClClKF,DMSO2COOC 2H5C2H5BrClNO2 Fe , HCl路线二:COOHNaOHAcOOAc / B52hNICCOOC 2H5ONHCOOHHNNC2H51. NaOHCOOHC2H5O三、实验方法（一）3, 4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加

3、入硝酸51 g，水浴冷却下，滴加硫酸79 g，控制滴加速度，使温度保持在 50C以下 滴加完毕，换滴液漏斗，于 4050C内滴加邻二氯苯35 g , 40 min内滴完，升 温至60C,反应2 h,静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化, 放置30 min，过滤，水洗至pH 67，真空干燥，称重，计算收率。注释：1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化 物的溶解度；硝酸生成NO+，是硝化剂。2. 此硝化反应需达到40C才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大量混酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物， 因此滴加混酸时应调节滴加

4、速度，控制反应温度在4050C。3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应， 如要得到较纯的产品， 可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的41C，不能用红外灯或烘箱干燥。思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？（二）4- 氟-3- 氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中 ，加入 3，4- 二氯硝基苯 40 g 、无水二甲亚砜 73 g 、无水氟化钾 23 g ，升温到回流温度 194198C，在此温度下快速搅拌1 h,冷

5、却至50C左右，加入75 mL水，充分 搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置，进 行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3- 氯-硝基苯。注释：1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器及药品必须绝对无水，微量水 会导致收率大幅下降。2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液 中的微量水分带出。3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：1. 请指出提高此步反应收率的关键是什么。2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何

6、回收？（三）4- 氟-3- 氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL,搅拌下于100C活化10 min，降温至85C，在快 速搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g,温度自然升至95C, 10 min后再加 入4-氟-3-氯-硝基苯15 g ,于95 T反应2 h，然后将反应液进行水蒸气蒸馏， 馏出液中加入冰，使产品固化完全，过滤，于 30E下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺， 47C。注释：1. 胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该 法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。2.

7、 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以 60 目为宜。3. 由于铁粉密度较大， 搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀， 会在烧瓶下部结块， 影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止 4-氟-3- 氯-苯胺固化，堵塞冷凝 管。5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低（4043C）,故应低温干燥。思考题：1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。（四）乙氧基

8、次甲基丙二酸二乙酯（EMM）的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙 酯78 g , ZnCI2 0.1 g，搅拌，加热，升温至120C，蒸出乙醇，降温至70C, 于7080C内滴加第二批原甲酸三乙酯 20 g及醋酐6 g，于h内滴完，然后升 温到152156C，保温反应2 h。冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵 减压回收原甲酸三乙酯（ bp.140C， 70C / 5333 Pa ）。冷到室温，换油泵进行 减压蒸馏，收集 120140C / Pa 的馏分，得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。 注释：1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。

9、2. 减压蒸馏所需真空度要达Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集140150C的沸点馏分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？2. 本反应所用的Lewis酸除ZnCb外，还有那些可以替代？（五）7-氯-6-氟-1，4-二氢4氧喹啉-3-羧酸乙酯（环合物）的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15 g、EMME 24 g快速搅拌下加热到120C，于120130C反应2 h。放冷至室 温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油8

10、0 mL，加热到260270C，有大量乙醇生成，回收乙醇反应30 min后，冷却到60C以下，过滤，滤饼分别用甲苯、 丙酮洗至灰白色，干燥，测熔点，298C，计算收率。注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则 会导致EMM分解。2. 环合反应温度控制在260270C,为避免温度超过270C,可在将要达到 270 E时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。3. 该环合反应是典型的Could-Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效 应及空间效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条 件控制不当，便会按下式反应形

11、成反环物：COOC为减少反环物的生成，应注意以下几点：a.反应温度低，有利于反环物的生成。因此，反应温度应快速达到260E，且保持在260270C。b.加大溶剂用 量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适。c.用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂 贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。思考题：1. 请写出Could-Jacobs反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收 率。2. 本反应为高温反应，试举出几种高温浴装置，并写出安全注意事项（六）1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢4氧喹啉-3-羧酸乙酯（乙基物）制备在装有搅拌器、回流

12、冷凝器、温度计、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入 环合物25 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF125 g，搅拌，加热到70C，于7080C 下，在4060 min内滴加溴乙烷25 g。滴加完毕，升温至100110C，保温反应 68 h，反应完毕，减压回收 70-80%的DMF降温至50C左右，加入200 mL水, 析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。注释：1. 反应中所用DMF要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无 水碳酸钾需炒过。2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到 液面以下，同时注意反应装置的密闭性。3. 反应液加水是要降至5

13、0C左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物 结块，不易处理。4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物，该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1，4-二氢-4-氧代7- （1-哌嗪基）喹啉（简称脱羧物），成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-乙基产物生成量不一样，采用 BrEt时较低。ClON H +2. HF1. OH-CI2H55. 滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量&CO残留6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入 4倍量的乙醇，加热至沸，溶解。 稍冷，加入活性炭，回流10 mi n,趁热过滤，滤液冷却至10C结晶析出，过滤

14、, 洗涤，干燥，得精品，测熔点145 C）。母液中尚有部分产品，可以浓缩一半体 积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收DMF后不降温，加水稀释，对反应有何影响?（七）1-乙基-7- 氯-6- 氟-1，4-二氢-4- 氧喹啉-3- 羧酸（水解物）的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入20 g乙基物以及碱液（由 氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75 g配成）,加热至95100C，保温反应10 min。冷 却至50

15、T，加入水125 mL稀释，浓盐酸调pH 6,冷却至20C,过滤，水洗， 干燥，测熔点（若熔点低于270C，需进行重结晶），计算收率。注释：1. 由于反应物不溶于碱，而产品溶于碱，反应完全后，反应液澄清。2. 在调pH之前应先粗略计算盐酸用量，快到终点时，将盐酸稀释，以防加 入过量的酸。3. 重结晶的方法：取粗品，加入 5倍量上步回收的DMF加热溶解，加入 活性炭，再加热，过滤，除去活性炭，冷却，结晶，过滤，洗涤，干燥，得精品。 思考题：1. 水解反应的副产物有几种，带入下一步会有何后果?2. 浓盐酸调pH值快到6时，溶液会有何变化？为什么？（八）氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的

16、150 mL三颈瓶中，投入水解物10 g、 无水哌嗪13 g、吡啶65 g,回流反应6 h，冷却到10C，析出固体，抽滤，干 燥，称重，测熔点，218C。将上述粗品加入100 mL水溶解，用冰醋酸调pH 7,抽滤，得精品，干燥， 称重，测熔点，220C，计算收率和总收率。注释：1. 本反应为氮烃化反应，注意温度与时间对反应的影响。2. 反应物的 6 位氟亦可与 7 位氯竞争性地参与反应，会有氯哌酸副产物生 成，最多可达 25%。思考题：1. 本反应中吡啶有哪些作用，并指出本反应的优缺点。2. 用水重结晶主要分离什么杂质？设计出几种其他的精制方法，并于本法比较3. 通过本实验编制一份工艺操作规程

17、及工艺流程，并对本工艺路线作一评 价。4. 做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图，并进行解析。（九）硼鳌合物的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入氯化 锌、硼酸3.3 g及少量醋酐（醋酐总计用量为17 g），搅拌，加热至79C,反应 引发后，停止加热，自动升温至120C。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h,冷却， 加入乙基物10 g，回流h，冷却到室温，加水，过滤，少量冰乙醇洗至灰白色， 干燥，测熔点，mp.275C（分解）。注释：1. 硼酸与醋酐反应生成硼酸三乙酰酯， 此反应到达79C临界点时才开始反 应，并释放出大量热，温度急剧升高。如果量大，则有冲料的危

18、险，建议采用 250 mL以上的反应瓶，并缓慢加热。3. 由于鳌合物在乙醇中有一定溶解度，为避免产品损失，最后洗涤时，可 先用冰水洗涤，温度降下来后，再用冰乙醇洗涤。思考题：1. 搅拌快慢对该反应有何影响？2. 加入乙基物后，反应体系中主要有那几种物质？（十）氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入鳌合物10 g、无水哌嗪8 g、二甲亚砜（DMSQ30 g，于110C反应3 h，冷却至90C，加入10%NaOH 20 mL，回流2 h,冷至室温，加50 mL水稀释，用乙酸调pH，过滤，水洗，得 粗品。在250 mL烧杯中加入粗品及100 mL水，加热溶解后，冷却，用乙酸调 pH 7,析出固体，抽滤，水洗，干燥，得氟哌酸，测熔点，220C。注释：1. 硼鳌合物可以利用4位羰基氧的p电子向硼原子轨道转移的特性，增强 诱导效应，激活7-CI，钝化6-F，从而选择性地提高哌嗪化收率，能彻底的防止 氯哌酸的生成。2. 由于氟哌酸溶于碱，如反应液在加入NaOH0流后澄清，表示反应已进行 完全。3. 过滤粗品时，要将滤饼中的乙酸盐洗净，防止带入精制过程，影响产品的质量。思考题：1. 试从收率、操作难易、单耗等方面比较两种合成方法。2. 从该反应的特点出发，选择几种可以替代 DMS的溶剂或溶剂系统十一）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。2. 核磁共振光谱法。