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1、治疗心衰的新药进展|简要总结 心衰的治疗手段日新月异，各种新的器械和药物层由不穷， 早已不仅仅局限于传统的强心、利尿、扩血管。本文结合国 内外最新指南、文献，对治疗心衰的几种新药做由简要总结。心力衰竭（以下简称心衰） 是在心脏基础疾病上，由神经-内分泌系统、炎症反应、免疫异常等多种机制参与的全身性 综合征，在发达国家整体成人发病率为1%2%,在70岁以上老年人可达10%以上。一、依伐布雷定1979年Brown等人提由If电流理论，认为心脏起搏细胞 的舒张期缓慢去极化是心脏自动跳动的电学基础，而If是一种当达到起搏电压时由负电压和胞内cAMP激活的内向电流。伊伐布雷定是第一个窦房结If电流特异性
2、抑制剂。SHIFT研究1是一项大型随机、双盲、安慰剂对照国际 多中心临床试验，纳入 6505例LVEF35% ,且静息心率 70 次/分慢性心衰患者。随访22.9个月，显示伊伐布雷定可使患者心率从80次/分的基线值平均减少 15次/分。而且NYHA 心功能分级的最后一次记录值有显著改善，伊伐布雷定组和 安慰剂组分别有 887例（28%）和776例（24%）患者的NYHA 心功能分级改善，组间差异有统计学意义（p=0.001）。SHIFT研究意义极其重大，直接奠定了伊伐布雷定在心衰治疗当中的重要地位。目前欧洲药品管理局已批准将伊伐布 雷定用于LVEF35% ,且静思窦性心率 75次/分的心衰患者
3、， 已有的证据显示，在此类人群中使用伊伐布雷定有确切的改 善生存率作用。2016年ESC急慢性心衰指南2同样建议将伊伐布雷定用 于LVEF35%、静思窦性心率70次/分，且已接受最佳剂量受 体阻滞剂、ACEI/ARB以及MRA的症状性心衰患者，或可 用于符合此指征但不能耐受或对受体阻滞剂存在禁忌的患者，这与2016年ACC/AHA/HFSA 对于新药物治疗心衰的临 床指南对伊伐布雷定的适应症定义基本相同，推荐等级均为 IIa （证据等级B）o目前临床上常用的起始推荐剂量为5mg/次，2次/日。用药34周后静思心率不达标可增量至7.5mg/次，2次/日。如果在治疗期间患者静思心率持续低于50次/
4、分，或患者由现头晕、疲劳、低血压等心动过缓症状，可将用药剂量下调至 2.5mg/次，2 次/日。二、LCZ696脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶，抑制脑啡肽酶可以提高利钠肽、缓激肽和 P物质的生物活性，从而引起利尿、扩 血管和抗细胞增殖效应，这是脑啡肽酶抑制剂治疗心衰的主 要机制。LCZ696是诺华公司开发的第一个血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂，由缴沙坦和sacubitril （沙库巴曲）按物 质的量1:1共结晶组成，该药于2009年开始临床研究，2014 年7月被美国FDA接受作为治疗心衰的新药申请。 2016年 ESC及ACC心衰指南3均给予I类推荐。2017年7月，沙 库巴曲缴沙坦
5、钠片正式获得 CFDA批准上市。此药被专业领域认可的速度可谓令人咋舌，这主要是源于PARADIGM-HF4这项具有里程碑意义的三期临床试验。该 试验历时5年，于2014年3月初停止，结果于 11月公布， 这也是目前为止关于 LCZ696最大规模的三期临床试验，总 计纳入8442例心功能nIV级、LVEF40% （后变更为35%） 的心衰患者，患者在心衰推荐治疗的基础上随机接受沙库巴 曲缴沙坦（200mgbid）或依那普利（10mgbid）治疗。中位 随访27个月。由于沙库巴曲缴沙坦组患者获益明显且已经 达到预先设定的界值，研究提前终止。沙库巴曲缴沙坦组 914 例患者（21.8%）达到主要终点
6、（心血管死亡或因心衰住院 的复合终点），依那普利组1117例患者（26.5%）达到主要 终点（沙库巴曲缴沙坦组风险比，0.80; 95%CI0.73-0.87 ;P0.001）。沙库巴曲缴沙坦组患者因心血管原因死亡、心衰住院、全因死亡风险均显著降低，因此该药受到广泛认可和重 视。临床上目前此药的常用起始剂量为100mg/次，2次/日，可根据治疗效果增减药量，最高剂量可用至200mg/次，2次/日。但必须引起警惕的是，沙库巴曲有引起血管性水肿的风险，因此在启用 LCZ696治疗之前必须确保停用ACEI/ARB类药物至少36小时。而且，PARADIGM-HF亚组分析显示 在75岁的患者中，使用 L
7、CZ696的症状性低血压发生率为 18% ,而依那普利组为12%,这也是需要临床医生密切关注 的地方。此外，有关于沙库巴曲引起淀粉样蛋白沉积的担忧 目前仍缺乏具有说服力的证据，其长期安全性有待进一步探 讨。三、n-3多不饱和脂肪酸n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）属长链不饱和脂肪酸 （具有 1822个碳原子），主要包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二 碳六烯酸（DHA ） oGISSI-HF研究5是一项纳入 3494名使用n-3PUFA心衰 患者的大型随机临床试验，其结果由TavazziL等人在2008年发表于LANCET 杂志。平均随访 3.9年，结果显示观 察组和对照组全因死亡率为27%vs.
8、29% （校正 HR, 0.91;95%CI0.833-0.998 ; p=0.041）,两组间心源性死亡率和再入 院率 57%vs.59% （校正 HR, 0.91; 95%CI0.849-0.999 ; p=0.009 ）。该研究奠定了 n-3PUFA可小量改善作用 （asmallbeneficialadvantage）心衰患者死亡率和再入院率的 认识。2013年ACC/AHA/HFSA 心衰管理指南6认为PUFA有 级心衰患者（HFrEF或HFpEF）的IIa类治疗手段（B级证 据）。但由于没有证据显示 EPA和DHA含量低于850mg/g 的n-3PUFA对患者有益，指南提示 n-3P
9、UFA的最佳剂量和 制剂形式仍有待进一步深入研究。助于减少死亡率和心源性住院次数，将其列为NYHAIIIV2016年ESC急慢性心衰诊断和管理指南同样建议将 n-3PUFA用于已接受 ACEI、受体阻滞剂和 MRA的症状性 HFrEF患者，但推荐力度为IIb （证据等级B）。总而言之，目前关于PUFA的研究仍然有限，许多问题亟 待解决，但已有的结果均提示其对心衰患者有益而无明显不 良反应，因此，将其用于具备适应证的心衰患者是可取的。四、阿利吉仑早在30年前，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统在 心衰的发生、发展过程中的重要作用已被认识， 将ACEI/ARB 类药物用于心衰治疗有着划时代的
10、意义，而抑制肾素活性则 可在起始步骤阻断 RAAS系统的病理作用。雷米吉仑、依那吉仑等特异性肾素抗体以及肽类肾素拮抗 药能够降低肾素水平，但因口服制剂的生物利用度低、作用 维持时间短、合成费用高等缺点，最终均被临床摒弃。阿利吉仑是第二代肾素-血管紧张素受体抑制剂，在开发 之初被寄予厚望，但阿利吉仑此后的临床试验可谓一路败 绩，ALTITUDE研究7旨在探讨伴有慢性肾病或（和）心血 管病的2型糖尿病患者在 ACEI或ARB治疗基础上加用阿利吉仑能否更多获益。由于中期分析发现阿利吉仑组患者不良 反应事件（肾功能不全、高血钾、低血压、卒中）明显增加， 且主要终点无获益趋势，该研究提前终止。2013年
11、4月，JAMA 杂志发布了 ASTRONAUT 研究8 结果。这是一项 1639人参与的国际、双盲、安慰剂对照临 床试验，结果发现，在包括ACEI或ARB在内的标准治疗基 础上，急性心衰患者应用阿利吉仑未能降低心血管死亡或心 衰再住院风险，而且高血钾、低血压和急性肾损伤或肾衰等 不良反应显著增多。此后阿利吉仑节节败退，2016年ACC年会期间揭晓的ATMOSPHERE研究9被认为是阿利吉仑的最后一抹曙光。 该研究入选7000余例慢性心衰患者，旨在探讨单用阿利吉 仑、单用依那普利，或联合应用阿利吉仑与依那普利对首次 发生心血管死亡或因心衰住院的预防作用。倘若该研究结果 发现单用阿利吉仑与单用依那
12、普利能够同样程度的降低受 试者主要终点事件发生率，则可为阿利吉仑在慢性心衰的药 物治疗增加不少筹码。但试验随访3年的结果令人大失所望， 三组在心血管死亡或因心衰住院等主要终点方面无显著差 异。依那普利组、阿利吉仑组、联合组的主要终点事件发生 率分别为34.6%、33.8%、32.9% o与依那普利组相比，联合 用药组发生低血压、高血钾及肾损伤的患者更多。 ATMOSPHERE研究的结果在一定程度上意味着联合阻滞RAAS的理念似乎已到山穷水尽的地步，也为阿利吉仑的前 景再次蒙上一层浓厚的阴影。鉴于目前已有的证据， 各国指南对该药可谓一片红灯，均不推荐将其用于心衰的治疗，阿利吉仑，或者说直接肾素抑
13、制剂的研发将何去何从，前景实在不容乐观。五、纽兰格林重组人纽兰格林(NeucardinTM )可通过两条关键通路改 善心脏功能：一条途径是增加心脏特异性肌球蛋白轻链激酶(cMLCK )的表达，促进肌球蛋白轻链(MLC-2v )磷酸化， 由此促进心肌肌节重组，增强心肌的收缩能力；另一条途径 则是抑制心肌蛋白磷酸酶(PP1和PP2)的表达，减少受磷 蛋白(PLB)的去磷酸化，增加肌浆网中钙离子ATP酶(SERCA2a)的活性，调控钙离子循环，从而提高心脏的收 缩和舒张功能10。重组人纽兰格林是用于治疗轻、中度慢 性心衰的全球原创基因工程药物。纽兰格林的优势在于能直接作用于受损的心肌细胞，修复心肌细
14、胞结构，改善其收缩及舒张功能，从而改善患者心脏 功能、逆转心室重构，并可显著降低目标患者全因死亡率及 再入院率，提高生活质量。目前，重组人纽兰格林已完成的 多个的临床I期和II期试验得由一致结论：其对NYHAIIIII 级心衰患者效果明显，可在现有心衰标准治疗基础上进一步 使LVEF绝对值提高，降低心脏收缩末期容积，修复心脏细 胞，逆转心室重构。在中国、美国开展的临床试验结果更进一步表明，重组人纽兰格林可提高患者的运动能力和生活质量，降低目标人群 死亡率和再入院率。目前重组人纽兰格林正在中国进行临床III期试验，并准备在美国启动临床III期试验。纽兰格林机制新颖、疗效显著、安全性高，有望成为治疗轻中度慢性心 衰的一类新型药物，但距离踏入真实世界仍然前路漫漫、充 满变数。心衰这一沉重的世界难题困扰着全世界的临床医生和科 研人员，其机制、病理生理过程等仍有大量谜团等待解开。 限于篇幅，以上列举的仅仅是新型抗心衰药物的冰山一角， 相信随着科技的日益进步，会有越来越多的新手段进入专业 领域视野。