达比加群的抗凝监测.ppt

1、1达比加群的抗凝监测2 u为什么达比加群无需常什么达比加群无需常规抗凝抗凝监测u特殊情况下如何特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性u总结3机体凝血途径机体凝血途径 a a a a Ca2+a Ca2+a (凝血酶原)(凝血酶)纤维蛋白原 纤维蛋白内源性凝血途径外源性凝血途径共同凝血途径(促凝血酶原)(促凝血酶，凝血活酶)4华法林为什么需要监测？常规常规抗凝监测抗凝监测华法林华法林抵抗抵抗与药物相互作用与药物相互作用与食物与食物相互作用相互作用治疗窗治疗窗狭窄狭窄频繁的剂量调整频繁的剂量调整5华法林的抗凝机制决定了监测的必要性华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化，达到抗

2、凝的目的-量效关系不可预测-个体差异大-肝脏CYP450途径代谢维生素生素 K华法林法林拮抗维生素 K肝脏合成未活化的凝血因子IIVIIIXX多靶点多靶点间接抑制接抑制肝肝脏代代谢6 内源性凝血内源性凝血内源性凝血内源性凝血途径途径途径途径外源性凝血外源性凝血外源性凝血外源性凝血途径途径途径途径VIIaVIIa组织因子组织因子组织因子组织因子XaXaIXaIXaIIaIIaIIaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白XIaXIa新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制新型抗凝药物抑制凝新型抗凝药物抑制凝血瀑布中起核心或限血瀑布中起核心或限速作用的单一凝

3、血因速作用的单一凝血因子，如子，如a a和和a a。利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班达比加群达比加群7达比加群是直接凝血酶抑制剂凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及纤维蛋白的生成及纤维蛋白的生成及纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集诱发血小板聚集诱发血小板聚集诱发血小板聚集Pollack CV,et al.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428血栓三要素：血栓三要素：血栓三要素：血栓三要素：血管、凝

4、血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的凝血酶是三者的凝血酶是三者的凝血酶是三者的纽带纽带纽带纽带 胶原胶原胶原胶原 组织组织组织组织因子因子因子因子凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶血小板血小板血小板血小板激活激活激活激活凝血凝血凝血凝血酶原酶原酶原酶原ADPADPTXATXA2 2凝血凝血凝血凝血瀑布瀑布瀑布瀑布血栓血栓血栓血栓纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板血小板血小板聚集聚集聚集聚集内皮损伤内皮损伤内皮损伤内皮损伤8达比加群的药代动力学呈线性，可预测8与给药剂量呈正比增高的Cmax和

5、AUC提示在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征Stangier J.Clin Pharmacokinet 2008:47:28595AUC=药时曲线下面积;CrCl=肌酐清除率Cmax=最高浓度;ss=稳态;pVTE=原发性静脉血栓栓塞05004003002001000100400300200达比加群酯剂量(mg)Cmax(ng/mL)050004000300020001000AUC(ng h/mL)CmaxAUC线性(Cmax)线性(AUC)y=0.8471 xr2=0.9984y=5.8514 xr2=0.9963单剂给药之后之后010008006004002000Cmax,ss(ng

6、/mL)10040030020050350250150Dabigatran etexilate dose(mg)050004000300020001000AUCss(ng h/mL)y=1.7507 xr2=0.9913y=8.1772 xr2=0.9963Cmax,ssAUCss线性(Cmax,ss)线性(AUCss)稳态99达比加群的药效学可预测凝血酶凝血时间(TT)和 蝰蛇毒凝血时间(ECT)直接反映凝血酶被抑制的水平达比加群通过作用于凝血酶对凝血过程具有可预测性较高的、与给药剂量呈线性的直接影响Stangier J.Clin Pharmacokinet 2008;47:28595011

7、975302001000600400达比加群血浆浓度(ng/mL)ECT(ratio)Multiple dosey=1.358+0.00962 xr2=0.9164108641280004535251550TT(ratio)Multiple dosey=2.4040+0.05851 xr2=0.8568403020102001000600400达比加群血浆浓度(ng/mL)800多次给药多次给药10达比加群血药浓度波动范围10Liesenfeld KH,et al.J Thromb Haemost.2011;9:2168-2175每日两次150mg达比加群酯给药后：2小时测量的稳态几何平均达比

8、加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117275 ng/ml（第25th75th百分位数范围)。给药间隔结束时（即150mg剂量给药后12小时）测量的达比加群几何平均谷浓度为91.0 ng/ml，范围为61.0143 ng/ml（第25th75th百分位数范围）。11 u为什么达比加群无需常什么达比加群无需常规抗凝抗凝监测u特殊情况下如何特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性u总结12RE-LY研究中，出血患者的达比加群血药浓度较高FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document.P52-56达比加群的血达比加群的血药浓药

9、浓度度(ng/ml)大出血任何出血无出血02040608010012014016014111192.453%20%(N=323)(N=2319)(N=5899)RE-LY研究数据。13RE-LY 血药浓度亚组分析达比加群稳态谷浓度与大出血事件和缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系达比加群谷浓度与复合终点事件的关系阴影区域为可能的目标浓度范围J Am Coll Cardiol.2014;63:321-8.RE-LY研究中达比加群的中位血药浓度和10th分位-90th分位血药浓度14何时需要进行抗凝活性监测？l不需要常规抗凝监测l但在以下情况时，需进行抗凝监测重要器官的严重出血（例如颅内出血）怀疑服药

10、过量需要急诊手术或操作15常用凝血监测指标PT（凝血酶原时间）：PT检测是模仿外源性凝血的全部条件下进行测定，反映外源性凝血是否正常，成人正常值1115秒。aPTT（活化部分凝血活酶时间）：是目前最常用的检查内源性凝血系统是否正常的筛选试验。正常范围2535秒。TT（凝血酶时间）：TT检测主要反映凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程中，是否存在异常的抗凝现象。陈文彬等.诊断学.第7版.P301BT（出血时间）：出血时间测定是指人为刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需的时间。CT（凝血时间）：clotting time是指血液离开血管，在体外发生凝固的时间。16PT和INR不适用于监测达

11、比加群的抗凝活性PT受受达比加达比加群的影响群的影响较小，达比加群的血小，达比加群的血药浓度度为100 g/l时，几时，几乎没有哪种方法的乎没有哪种方法的INR1.2；并且不同方法检测的敏感性差异较大；并且不同方法检测的敏感性差异较大1尽管尽管INR与达比加群的血与达比加群的血药浓度呈度呈线性相关，但是敏感性性相关，但是敏感性较低，因低，因此不适用于此不适用于监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性21.Lindahl TL,et al.Thromb Haemost.2011;105：371-3782.Stangier J et al.Br J Clin Pharmacol 2007;64:2

12、92303 INR达比加群的血药浓度（g/l）17aPTT简介1.陈文彬等.诊断学.第7版.P3012.常玉荣等.华北煤炭医学院学报.2001;3:298-299aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。aPTT的参考值（手工法）为31-43秒；测定值较正常对照值延长超过10秒以上为异常1是目前监测抗凝药物（肝素）治疗较为理想的试验，通常以患者aPTT与正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2服用达比加群酯150mg bid谷值时测定（前次剂量1016小时后）：aPTT延长的90th分位值大约为80秒。18aPTT与达比加群的血药浓度正相关18Stangier J

13、 et al.Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303 aPPT=活化部分凝血活酶时间0.93.63.02.41.8aPTT(ratio)3.32.72.11.21.5单次给药y=0.93+0.06190 x1/2r2=0.8466多次给药y=0.86+0.06873 x1/2r2=0.8514达比加群血浆浓度(ng/mL)0200400600800100019达比加群不同剂量时aPTT的分布Am J Cardiol 2007;100:1419 142620低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关在在129例接受达比加群治例接受达比加群治疗的房的房颤患者中患者中评价患者

14、的特征与治价患者的特征与治疗结局的关系局的关系在治在治疗2周内服用达比加群后周内服用达比加群后150分分钟测定定aPTT（峰（峰值）平均达比加群平均达比加群剂量量为224mg/天，平均天，平均aPTT为48秒秒经过平均平均219天的随天的随访期期间，3例（例（2.3%）患者出）患者出现脑梗梗死死低低APTT（35秒）是秒）是脑梗死的独立梗死的独立预测因素（因素（p 0.01，似，似然比然比为9.4）。）。Masao Sakabe et al.Circulation J.2013;Suppl 1：161421aPTT不超过80秒时，临床相关出血相对较低Kawabata M,et al.J Car

15、diol.2013;62:121-126300 mg/day 220 mg/day139例患者纳入研究，其中123例患者共进行了401次aPTT测定。所有患者的aPTT均2x ULN 提示高出血风险不适用延长，但与出血风险关系未知不适用dTT谷值时 200 ng/mL或65s 提示高出血风险不适用不适用不适用抗FXa活性测定不适用尚无数据可定量；但无出血或栓塞的界值可定量；但无出血或栓塞的界值ECT谷值时3x ULN提示高出血风险无影响无影响无影响INR=国际标准化比值;Fxa=Xa 因子;ULN=正常值上限Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:62551 32 u为什么达比加群无需常什么达比加群无需常规抗凝抗凝监测u特殊情况下如何特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性达比加群的抗凝活性u总结33总结1.1.新型口服抗凝药物剂量固定、药代动力学/药效学稳定、抗凝作用可预测、个体差异小，因此无需常规监测。2.2.特殊情况下，如重要器官的严重出血、需要急诊手术或操作时，应进行抗凝功能检测。3.3.aPTT、TT、ECT可以提供达比加群抗凝活性的定性评估信息，但不建议以单一试验评估达比加群给药后的抗凝活性。