组蛋白修饰与癌症.doc

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1、摘要：表观遗传调节异常逐渐被认为是癌症的标志。 尤其是翻译后的组蛋白修修 饰，被认为在癌症发展过程中起到关键作用。 后翻译组蛋白修饰参与致癌作用的 各个阶段。 组蛋白修饰也被探索为疾病发生发展的可能标志物。 这篇文章讨论了 组蛋白修饰在癌症生物学中扮演的角色以及探索他们预后的可能性。癌症一直被公认为多效性和多方面的疾病， 和发展的起始， 是由无数的因素的影 响。由于其显著的错综复杂性，癌症的概念作为表观遗传疾病，以及遗传，改变 已经获得了相当大的势头，在科学界， 1 。表观遗传学是研究遗传的表型，这 是不是由 DNA 序列编码 2，3 。对于癌症，“表观遗传学”通常是指在 DNA 甲 基化变化

2、微小，组蛋白翻译后修饰，和其他染色质元素，可以改变基因的表达 。 组蛋白修饰和癌症组蛋白是高度保守的碱性蛋白质， 可以成为氨基酸残基位于 N- 末端 C-末端的翻译后修饰。有四个核心组蛋白：蛋白 2个(H2A), B组蛋白2 (H2B )、 组蛋白3 (H3),和组蛋白4 (H4),和一个连接组蛋白，组蛋白1 ( H1)。约146 个碱基对的 DNA 缠绕在组蛋白八聚物，组成每个核心组蛋白的两个副本，在左 手超螺旋圈。H1，这是不包括在核小体的“珠”，作为一个连接有助于安全的 DNA 缠绕在核小体。组蛋白残基磷酸化，乙酰化，甲基化可以成为，sumolyated泛素化和ADP-核糖基化。不像其他

3、的修饰。 氨基酸的甲基化，如赖氨酸和精氨酸，可以 改变量。赖氨酸残基(K )可以是单，双，或三甲基化，而精氨酸残基( R)可 以是单甲基化和对称或不对称的二甲基化。值得注意的是，无论是乙酰化(AC)和精确的(me)的赖氨酸甲基化(即单-，二-，和三甲基化)都可以影响染色质 的活性和失活的状态和随后的基因的转录状态。浓缩的乙酰化组蛋白尾巴是具有代表性的与转录激活有关的基因。 而甲 基化的功能性结果取决于甲基基团的数目， 残基本身， 其位置在组蛋白尾部。 例 如，组蛋白3赖氨酸4二和三甲基化（H3K4me2和H3K4me3）和组蛋白3赖氨 酸9（ H3K9me1）化与开放的染色质和活性相关的基因表

4、达，而组蛋白3赖氨酸27二和三甲基化（H3K27me2和H3K27me3）和组蛋白3赖氨酸9二和三甲基化（H3K9me2和H3K9me3）与活性染色质和基因表达的激活有关。此外，一些标 志，如组蛋白3赖氨酸4单甲基化（H3K4me1 ）和组蛋白乙酰化赖氨酸 27（ 3 H3K27ac）在基因增强子中被发现，甚至远距离影响基因表达。活性剂富含 H3K27ac,而那些只有H3K4me1的活性增强剂准备响应一个刺激激活 。从组蛋白的尾部添加或去除翻译后修饰是动态的， 是由多个不同的组蛋 白修饰酶进行的。该酶参与所谓的“写作”和“擦除”这些可逆的标志包括组蛋 白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶

5、（HDAC）,组蛋白甲基转移酶（HMTs ），组蛋白去甲基化酶（HDMS ），组蛋白泛素化酶以及去泛素化酶，可 以是具体的（即组蛋白甲基转移酶和 demethylseS或一般（即HATs和HDACs） 他们都可以识别和改变组蛋白尾部的氨基酸残基。 应该指出的是， 例如组蛋白去 甲基化酶在 2006年被第一次发现，这些酶以及组蛋白的甲基化都可以修饰组蛋 白以外的蛋白。 由于组蛋白修饰在基因调控和表达的基本作用， 所以在癌症中发 现组蛋白标志物的异常模式不是令人惊讶的。 在高通量测序技术的进步已经发现 在肿瘤发生过程中出现染色质变化的全基因组的映射。 据报道，癌细胞失去了组 蛋白乙酰化和甲基化，主

6、要发生在乙酰化和三甲基化的组蛋白H4 Lys16 Lys20残基。这些损失也与 DNA 重复序列的甲基化有关，癌细胞的一个显著的特征 。组蛋白修饰酶不恰当的修饰，女口 HDACs，HATs，HMTS和HDMS，通 常负责异常的组蛋白修饰。 例如组蛋白去乙酰化酶， 经常被认为在前列腺癌和胃癌是过度表达。HDAC1被证明与视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的抑制有关，与Rb 共同抑制与编码细胞周期蛋白cyclin E相关的转录因子E2F调控的启动子。同时， 融合蛋白的异常结构是通过 HAT 和与 HAT 相关的基因的染色体易位而发生的， 是在白血病中被发现的。 在肿瘤细胞中的组蛋白甲基转移酶和去甲基化酶的

7、异常 也会导致异常的组蛋白修饰方式。删除一个特定的甲基转移酶EZH2、与小鼠体内自发的 T 细胞白血病发生高频率相关。 此外， EZH2 基因被发现在前列腺癌 和乳腺癌中高表达 。Histone modification and cancer prognosis癌症是一种多样化的疾病。 对于每个人来说 经常会产生不同的临床结果 （即前列腺癌或乳腺癌） 。临床结果可能被评估，但不限于，原发肿瘤的提取， 转移，和治疗药物的程度都与肿瘤的复发有关。 根据癌症临床行为来确定最合适 的治疗措施是必不可少的。 考虑到癌症的多样性以及癌症的临床表现也是因人而 异。大量努力被投资在发现癌症的分子标志物。 这些

8、分子标记物在诊断前， 诊断 中和诊断后都扮演重要角色，包括单核苷酸多态性，染色体易位，基因突变，基 因组的表达模式，特定基因启动子的甲基化状态，以及组蛋白的后翻译修饰。虽然翻译后蛋白修饰尚未正式进入临床癌症生物标志物的大厅， 大量研 究表明，组蛋白修饰可以预测各种癌症的预后（表 1）。本节将简要概述的癌症 包括：肺、前列腺、乳腺、白血病、肾脏、肝脏、胰腺、食管和胃癌肺癌在美国，肺癌和支气管癌的死亡率比任何其他癌症都要高。 美国癌症协 会估计， 2012、男性和女性的肺癌和支气管肺癌死亡人数分别占 29%和 26%。原发性非小细胞肺癌（NSCLC）是亚洲和西方人群恶性肿瘤相关死亡的主要原因 。

9、临床病理学分析结果表明， 非小细胞肺癌组织低水平的 H3K9ac， H3K9me3 和H4K16ac和肿瘤复发呈正相关关系。然而根据患者的组蛋白修饰模式发现乙酰化占主导地位组具有较好的预后，但甲基化占主导地位组与不良预后相关。此外， 患有大细胞或鳞状细胞癌的非小细胞肺癌患者，其肿瘤高水平 H3K4me2 表达和 腺癌较低水平的H3K9ac增加了的I期病人生存率。H4组蛋白修饰也显示在肺癌 组织中的异常模式，在早期的癌前病变可以观察到， H4K5 ， H4K8 的乙酰化，H4K12 H4K16的去乙酰化和H4K20me3的低表达。H4K20me3经常在细胞癌和 癌症早期病变时被发现， H4K20

10、me3 的表达量随着疾病进展而下降。 H4K20me3 表达量下降在腺癌中是不常见的， 但 I 期腺癌患者一旦被观察到其表达量下降就 意味着生存率的下降。H3K4me2和H3K18ac水平降低也与腺癌的低生存概率例 相关乳腺癌乳腺癌是一种异质性的疾病， 从癌变前的增生到具有浸润性和转移性的 癌症是导致女性死亡的第二大杀手。 检查人乳腺癌的特点显示， 组蛋白修饰状态， 肿瘤生物标志物的表型和临床结果有高度显着的相关性。 在腔样乳腺肿瘤中检测 到全组蛋白乙酰化和甲基化水平升高与良好预后相关。同时，中等水平低的h4k12ac H3K18ac 和，以及 H3K4me2, H4K20me3,和 H4R3

11、Me2与较差的预后 相关包括基底癌 HER-2 阳性肿瘤。此外，该分析还显示大多数乳腺癌病例中表 达量低或缺失H4K16ac,可能是乳腺癌的一个早期迹象。 除了在全球范围内的组蛋白修饰的改变， 乳腺癌也表现出特定的基因特异性组蛋白改变。 乳腺癌组织的 染色质免疫共沉淀（ChIP）分析表明，着丝粒卫星（SAT2）随着H3K9me3的水 平上调，这是转录抑制的标志。组蛋白修饰酶的异常表达与乳腺癌的预后有关。 EZH2 的过表达，被证 明与乳腺癌的侵袭性和患者较差的预后相关。LSD1，或kdmla也在雌激素受体（ER）高阴性肿瘤被发现。此外，患者的肿瘤具有组蛋白去乙酰化酶 6（ HDAC6）， 高表

12、达是一种晚期反应雌激素诱导上调表达的基因， 有一个较低的水平， 这种酶 的预后较好，在无病生存期白血病美国癌症协会估计， 2012年将有 47150个新的白血病患者。 白血病是骨 髓和血液的一种癌症， 根据细胞类型和生长为四个主要群体速率分类： 急性淋巴 细胞（ALL ）、慢性淋巴细胞性（CLL ）、急性髓系白血病（AML），及慢性粒细 胞白血病（CML）。几乎90%的白血病病例诊断成人 AML患者和慢性淋巴细胞 性白血病。芯片分析 AML 患者样本显示，上百个启动子区域与 H3K9me3 水平 下降有关， H3K9 突变信号改善，染色体核型、年龄都与预后预测有关。芯片分 析还表明，在 AML

13、 患者中组蛋白去乙酰化酶 1（HDAC1 ）和许多的 HDAC1 的 结合改变了参与造血基因的启动子从而调控转录和信号转导是一种常见的特征。 此外， HDAC1 的结合模式也与患者生存率相关 。胃癌和食管癌胃癌是一种常见的侵袭性恶性肿瘤，其预后较差。2012年GC发生在美 国估计有 21300例新病例，估计 10540人死亡。胃腺癌的免疫组织化学分析表明， H3K9甲基化水平（H3K9me3）与肿瘤分期，淋巴管浸润，肿瘤复发呈正相关此外，基因组分析表明，高表达的 H3K9me3 与低生存率呈正相关，这是转录抑 制的标志。芯片分析显示128个基因的H3K27me3水平差异显著，有119个基因 处

14、于高水平表达（即MMP15、UNC5B，和SHH）的标记和9个处于低水平表达（即 Rb1 和 aff3）食管癌的发生占美国所有癌症 1-3%，据估计， 2012年大约有 12000人 将死于食管癌 。从恢复的食管癌患者样本进行临床病理分析食管鳞状细胞癌（ESCC）显示肿瘤的分化和 H3K18ac H4R3Me2 H3K27me3水平呈正相关。早期阶段 H3K18ac 和 H3K27me3 低表达与更好的预后相关。食管鳞状细胞癌的 H3K18ac和H4R3Me2表达也与无复发生存率（RFS）相关。食管癌患者也表现 出 EZH2 基因的异常表达， 这是与浸润深度更大， 远处转移， 与较短的无病生存

15、 时间显著相关。肾脏，肝脏，胰腺癌症在2012年，大约有 65000例新发病例， 13540例（肾）癌死亡。肾细胞癌可分为3类：肾细胞癌（RCC）（92%）,肾盂癌（RPC）（7%），肾母细胞瘤（1%）（儿童癌症，通常发生在5岁之前）。当组蛋白H3赖氨酸4 （H3K4）单，二和 三甲基化水平在 RCC样本发现H3K4me3染色更加强烈，而H3K4me1和H3K4me2 在不同肾癌中表达相似。 H3K4 甲基化的联合修饰是 RFS 的独立预测因子。在 RCC患者的不良预后也与较低水平的 H3K9me1相关。2012年预计有 28720例新发的肝癌（包括肝内胆管癌） ，其中 80%以上 为肝细胞癌

16、（肝癌） 。肝癌是全世界癌症死亡的主要原因，尽管改进外科技术和 化疗长期预后仍然不佳。免疫组织化学分析显示高表达的 H3K4me3 与 HCC 患 者预后呈负相关。H3K27me3的高表达水平也预示着 HCC患者较差的预后。相 关分析表明， H3K27me3 在肝癌高表达与肿瘤体积大小，多样性，分化差显著相 关。此外，在肝癌患者 H3K27me3的高表达与生存时间缩短，血清甲胎蛋白a水 平，肿瘤大小和多样性、临床分期、血管浸润和复发密切相关。胰腺癌是一个死亡率高达 97-98%且极具侵略性的疾病。这种恶性肿瘤 的预后极差， 主要是由于其侵袭性的生物学行为和晚期症状的临床诊断。 有关胰 腺癌的分

17、析显示低水平的 H3K4me2, H3K9me2，或H3K18ac都可以作为单因素 和多因素模型中独立的预测因子，结合低水平H3K4me2和/或H3K18ac是最重要的预测因子。 在亚组分析中， 在胰腺导管腺癌 EZH2 的表达还与患者的生存率 和疾病的侵袭性相关。高水平的EZH2与E-cadherin的表达量的降低均具有显著 的相关性。总结尽管诊断和技术有所改进， 癌症治疗仍然具有挑战性。 这是一个异质性 的疾病， 不同的患者往往有不同的临床表现。 因此， 预测癌症的临床行为可以确 定最合适的治疗干预措施 。更好地了解早期的组织学和分子的变化，在前体病 变的发生以及恶性肿瘤，也可能改善临床预

18、后，并允许更好的治疗药物的发展 。通过文献综述表明，组蛋白翻译后修饰在肿瘤生物学中发挥重要的作 用，成为疾病亚型的显著预测因子。 在肿瘤组织中， 组蛋白标记总体水平的下降， 如， H3K9Ac、H3K18ac、H3K4me1， H3K4me2， H3K9me2， H3K9me3， H4K5ac， h4k8ac H4K16ac, H4K20me3,和H4R3Me2与许多癌症患者的不良预后有关。 而且文章还表示组蛋白甲基化和乙酰化水平的下降可能导致癌细胞的转移， 因为 癌细胞的增值速率很快而且癌细胞内大分子生物合成反应可能耗尽供体甲基化 和乙酰化的水平，如 AcCoA 虽然还需要进一步的研究来证实组蛋白标记为癌症的预后标志物， 以后 还可能用于表观遗传病的治疗。组蛋白的靶向药物，如组蛋白去乙酰化酶（HDAC ）抑制剂，羟肟酸（萨哈，Zolinza）,和罗米地辛（Istodax）已经被FDA 批准临床使用。 被疾病和抗癌治疗的目标都给出了双重潜在生物标志物， 在肿瘤 病因组蛋白翻译后修饰的作用值得进一步研究和探索。