1、重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的抗生素治疗的PK/PD第二炮兵总医院呼吸及重症医学科第二炮兵总医院呼吸及重症医学科张睢扬张睢扬2013,9,29引言引言重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特是一个特别受关注的问题别受关注的问题;重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的了药物的PK运行状况运行状况;重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者志愿者;ICU患者和临床稳定患者间在一些
2、抗生素的剂量使用上可能患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同。也会出现显著性的不同。目录目录PK和和PD的概要和联系的概要和联系重症脓毒症和脓毒症休克病理生理和对药物重症脓毒症和脓毒症休克病理生理和对药物PK/PD的影响的影响根据根据PK和和PD原理，决定抗生素的负荷剂量和维持剂量原理，决定抗生素的负荷剂量和维持剂量重症脓毒症和脓毒症休克患者重症脓毒症和脓毒症休克患者CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量根据根据PK/PD原理原理,合理使用抗生素合理使用抗生素PK和和PD的概要和联系的概要和联系药物动力学的相关参数药物动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度
3、单一剂量后达到的峰浓度（peakconcentrationachievedafterasingledose，Cmax)Vd：液体的表观容积（液体的表观容积（Vd:theapparentvolumeoffluid），含有给），含有给予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量。水溶性抗生予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量。水溶性抗生素的素的Vd与细胞外水的量相关；脂溶性抗生素的与细胞外水的量相关；脂溶性抗生素的Vd与脂肪的量相关，脂肪与脂肪的量相关，脂肪组织的量通常与总体重成比例；组织的量通常与总体重成比例；CL：清除（清除（clearance，CL)，药物通过代谢和分泌
4、从机体中不可逆丧，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧失的定量失的定量Ct：靶目标浓度靶目标浓度清除半衰期清除半衰期（eliminationhalf-life）：血浆浓度降低到一半的时间）：血浆浓度降低到一半的时间蛋白结合蛋白结合（proteinbinding）：药物结合到血浆蛋白的部分）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC0-24：24小时曲线下面积（小时曲线下面积（AUC0-24）：）：0-24小时在浓度曲线小时在浓度曲线下的总面积下的总面积剂剂量量用用法法血血清清浓浓度度感染感染部位部位浓度浓度生生物物效效应应Pharmacokinetics，PK 药动学药动学Pharmacodynamics
5、PD 药效学药效学PK/PD的含义药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程）即药物体内过程药效学定义是药物对机体的作用药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。响。抗生素的分类与抗生素的分类与PK/PD的联系的联系按抗生素的杀菌方式分类按抗生素的杀菌方式分类按抗生素的理化性质分类按抗生素的理化性质
6、分类按照抗生素的按照抗生素的杀菌方式分类杀菌方式分类浓度依赖型抗生素：浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应伴延长的持续效应氨基糖甙类氨基糖甙类喹诺酮类喹诺酮类PK/PD参数：与参数：与Cmax/MIC或或AUC0-24/MIC相关相关时间依赖型时间依赖型抗生素：抗生素：不伴持续效应不伴持续效应-内酰胺酶类内酰胺酶类PK/PD参数：与参数：与MIC上的时间上的时间(TMIC)相关相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：伴中等度至伴中等度至延长的持续效应延长的持续效应大环内酯类大环内酯类氮杂内酯类氮杂内酯类克林霉素克林霉素四环素类四环素类糖肽类糖肽类噁唑烷酮类噁唑烷酮类P
7、K/PD参数：与参数：与AUC/MIC比值相关比值相关Craig,4thISAAR,Seoul2003抗生素的抗生素的分类及分类及药效动力学（药效动力学（PDPD）指标）指标CritCareMed2009;37(3):840-51Fig 2.左氧氟沙星头孢他啶Andes IJAA 2002浓度依赖性和时间依赖性抗生素的不同杀菌方式浓度依赖性和时间依赖性抗生素的不同杀菌方式抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在血药浓药
8、物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在血药浓度达到度达到细菌细菌MIC的的4-5 倍倍 时，杀菌速率达到饱和状态，时，杀菌速率达到饱和状态，血药浓度继续增高时，杀菌活性及速率无明显改变。血药浓度继续增高时，杀菌活性及速率无明显改变。对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素对致病菌的对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，而与作用时间关系不密切，即血药即血药峰浓度越高，清除致病菌的作
9、用越峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。强。这类可以通过这类可以通过提高血药峰浓度来提提高血药峰浓度来提高临床疗效。高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。过最低毒性剂量。timetimeE Ef ff fe ec ct tPK/PDPK/PD按照理化溶解特性抗生素的分类 水溶性抗生素：水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到
10、达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌；过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌；分布容积（分布容积（volumeofdistribution，Vd)等于细胞外水，通常符合分等于细胞外水，通常符合分布于布于0.1L/kg和和0.3L/kg之间之间，80-90%以原型从肾脏排除。以原型从肾脏排除。脂溶性抗生素脂溶性抗生素:能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，能杀灭细胞内的病能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，能杀灭细胞内的病原菌；原菌；脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的例，
11、有较大的Vd值；主要在肝脏代谢。值；主要在肝脏代谢。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324常见的水溶性和脂溶性抗生素常见的水溶性和脂溶性抗生素CritCareMed2009;37(3):840-51常见水溶性和脂溶性抗生素的常见水溶性和脂溶性抗生素的Vd值值JasonA.Roberts。Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12,2070-2079重度脓毒症和脓毒症休克重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素对
12、抗生素PK和和PD的影响的影响2008年重度脓毒症和脓毒症休克的概念年重度脓毒症和脓毒症休克的概念Severe sepsis=Sepsis+Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压液体复苏难以纠正的低血压 2020122012年年“严重严重脓毒症脓毒症”的的定义定义脓毒症引起的低血压：脓毒症引起的低血压：SBP90mmHg,SBP90mmHg,或或MAP70mmHg,MAP40mmHg40mmHg，或没有其，或没有其他低血压因素下
13、低于年龄对应血压正常值他低血压因素下低于年龄对应血压正常值2 2个标准差个标准差乳酸水平超过测量上限充分液体复苏后持续2h以上UO0.5ml/kg/h无肺炎情况下急性肺损伤（Pac2/Fio2250）有肺炎情况下急性肺损伤（Pac2/Fio2176.8umol/L胆红素34.2umol/LPLT1.5）脓毒症引起的组织低灌注或器官功能障碍脓毒症引起的组织低灌注或器官功能障碍对抗生素对抗生素PK/PD的影响因素的影响因素一、抗生素的分布容积改变：一、抗生素的分布容积改变：Vd增加，重要靶器官和末梢靶组增加，重要靶器官和末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度：织出现抗生素的亚治疗浓度：1、液体溢出：、液
14、体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失、液体丧失：外科引流和烧伤：外科引流和烧伤3、局部液体过量：、局部液体过量：胸腔积液和腹水胸腔积液和腹水4、低白蛋白血症：、低白蛋白血症：40-50%的重症患者血白蛋白低于的重症患者血白蛋白低于25g/L。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324SIRS对抗生素分布容积的影响Ulldemolins&Rell
15、o.ClinPharmBiotechnol2011ICU患者脓毒症时不同患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素内酰胺抗生素Vd的不均一性变化的不均一性变化空心圈：空心圈：健康自愿者的健康自愿者的Vd；实心方块：实心方块：57项研究的项研究的Vd平均值；平均值；实线：实线：57项项研究研究Vd的平均值分布范围。的平均值分布范围。JoaoGoncalves-Pereira,etal.Critical Care 2011,15:R206 重症患者对不同理化性质抗生素重症患者对不同理化性质抗生素Vd的影响的影响JasonA.Roberts,Current Pharmaceutical Biotechnolog
16、y,2011,12,2070-2079液体改变对抗生素液体改变对抗生素PK特性的影响特性的影响水溶性抗生素的水溶性抗生素的Vd增加，增加，Camx降低，降低，T1/2缩短，缩短，蛋白结合降低，蛋白结合降低，CL早期增加，晚期降低；早期增加，晚期降低；脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd基本不变，基本不变，Camx降低，蛋白结降低，蛋白结合降低，肝脏的清除功能降低。合降低，肝脏的清除功能降低。二、抗生素的肾清除率增加二、抗生素的肾清除率增加MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011
17、28:318-324增加的增加的肾肾清除率清除率vsvs降低抗生降低抗生素素浓浓度度140ml/min/1.73m2140ml/min/1.73m261例延长滴注美平和哌拉西林例延长滴注美平和哌拉西林/他唑巴坦的病人，他唑巴坦的病人，28/61(48%)的病人没有达到的病人没有达到PK/PD的目标值的目标值(100%fTMIC),28例中例中80%的病人测定的肌酐清除率的病人测定的肌酐清除率130mL/min.多元回归分析证实高的肌酐清除率是不能够达到多元回归分析证实高的肌酐清除率是不能够达到PK/PD目标值的独立预计目标值的独立预计值。值。7/19病人病人(37%)显示肌酐清除率显示肌酐清
18、除率130ml/min不能达到不能达到PK/PD目标值的目标值的50%fTMICMiekeCarlier,etal.Critical Care 2013,17:R84MiekeCarlier,etal.Critical Care 2013,17:R843、器官功能不全器官功能不全:抗生素的排泄和代谢障碍抗生素的排泄和代谢障碍3.1肾功能不全肾功能不全多种因子能够促进危重症患者的急性肾损伤多种因子能够促进危重症患者的急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）；）；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读读如果条件容许，对
19、重症患者使用如果条件容许，对重症患者使用8、12、或、或24小时的尿小时的尿CrCL估计估计GFR或许更佳或许更佳。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-3243.2肝功能不全肝功能不全感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害:细菌毒素反应和自身毒素细菌毒素反应和自身毒素的损害；器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；的损害；器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合
20、成的白蛋白和a1酸糖蛋酸糖蛋白减少；白减少；损伤肝脏的新陈代谢：损伤肝脏的新陈代谢：肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的PK，导致，导致Vd增大；增大；严重肝功能不全，使用严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。增加。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324重度脓毒症和脓毒症休克对抗生素重度脓毒症和脓毒症休
21、克对抗生素PK的影响的影响MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324Therapeuticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept-内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物浓度检测：概念的证明浓度检测：概念的证明RobertsJA,etal.Int J Antimicrob Agents.2010;36:332-339Therape
22、uticdrugmonitoringofbeta-lactamsincriticallyillpatients:proofofconcept在脓毒症的开始阶段，在脓毒症的开始阶段，Vd和和CL通常增加，抗生素剂量必须通常增加，抗生素剂量必须调整调整通过对危重患者，包括通过对危重患者，包括MODS的的blactam抗生素的治疗监抗生素的治疗监控控(TDM)发现：发现：在治疗的开始阶段，在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，浓度，50.4%的患者需要增加剂量，的患者需要增加剂量，23.7%需要减少需要减少RobertsJA,etal.Int J
23、Antimicrob Agents.2010;36:332-339Insufficient-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshock内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Tacconeetal.CriticalCare2010,14:R126内酰胺类药物推荐剂量在内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群严重感染人群是否足量？是否足量？ICU重症感染人群重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患体内状态与普通患者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化者不同，可能造
24、成抗生素药代动力学的变化纳入比利时纳入比利时4家家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进行连续血药浓度监测，研究如下四种行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：内酰胺类药物：观测指标：观测指标：血药浓度血药浓度4倍铜绿假单胞菌倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例的时间比例(T4MIC(%)药物是否足量判断标准：药物是否足量判断标准：T4MIC(%)是否达到理论要求是否达到理论要求Tacconeetal.InsufficientTacconeetal.Insufficient-lactamconcentrations.CriticalCare2010;
25、14(4):lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135126-135哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦头孢吡头孢吡肟肟美罗培美罗培南南头孢他头孢他啶啶内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足结果：除美罗培南外，其余药物剂量均不足美罗培南美罗培南(n=16)头孢他啶头孢他啶(n=18)头孢吡肟头孢吡肟(n=19)哌拉西林他唑哌拉西林他唑巴坦巴坦(n=27)首剂标准剂量1g2g2g4.5g理论要求的T 4 MIC(%)40%70%70%
26、50%实际T 4 MIC(%)的均值57%45%34%33%达标患者数(%)12(75%)5(28%)3(16%)12(44%)是否达标重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准重症感染患者在使用头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦标准剂量后，对铜绿假单胞菌或剂量后，对铜绿假单胞菌或MIC值更高细菌血药浓度不足值更高细菌血药浓度不足美罗培南标准剂量使用后，美罗培南标准剂量使用后，T4MIC(%)均值高于理论要求，均值高于理论要求，使使75%患者达标患者达标内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足内酰胺类抗生素在严重脓毒症和感染性休克早期有效浓度不足Tacconee
27、tal.InsufficientTacconeetal.Insufficient-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135126-135*CHEST 2012;142(1):3039部分重症患者最初的部分重症患者最初的-内酰胺抗生素的亚内酰胺抗生素的亚治疗浓度治疗浓度增加的肾清除率和低的谷浓度间的联系增加的肾清除率和低的谷浓度间的联系谷浓度低于谷浓度低于MIC值患者的比较值患者的比较(N=52)*谷浓度低于谷浓度低于4XMIC值患者的比较值患者的
28、比较(N=52)*根据根据PK/PD原理原理,决定抗生素决定抗生素的负荷剂量和维持剂量的负荷剂量和维持剂量早期、恰当、有效的抗生素治疗，是危重病人早期、恰当、有效的抗生素治疗，是危重病人尤其脓毒症尤其脓毒症患者患者临床临床转归转归的重要决定性因素的重要决定性因素；抗生素的使用必须符合以下原则：抗生素的使用必须符合以下原则：u使用范围充分而得当；使用范围充分而得当；u出现感染的临床症状后尽早使用；出现感染的临床症状后尽早使用；u使用适合病人特殊病情的有效剂量；使用适合病人特殊病情的有效剂量；大多数临床医生比较关注第大多数临床医生比较关注第1 1点，最近越来越多的人开始点，最近越来越多的人开始关注
29、第关注第2 2点点,第第3 3点则关注的人较少点则关注的人较少。优化优化危重病人抗生素的治疗原则危重病人抗生素的治疗原则确定危重病人抗生素剂量确定危重病人抗生素剂量的原则的原则l确定抗生素的剂量依赖于：确定抗生素的剂量依赖于：1.1.可达到最佳杀菌效果的可达到最佳杀菌效果的PK/PDPK/PD相关指标相关指标2.2.病原体的敏感性，即病原菌的病原体的敏感性，即病原菌的MICMIC值值3.3.药物的表观分布容积（药物的表观分布容积（VdVd）决定决定负荷剂量和负荷剂量和按时给药疗法的血药浓度按时给药疗法的血药浓度4.4.药物的清除率（药物的清除率（ClCl）决定决定维持剂量和维持剂量和下次给药的
30、时间下次给药的时间1、PK/PD指标指标(f TMIC)l目标目标在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌在延长的给药间隔内维持血药浓度大于最低抑菌浓度浓度（MICMIC）l多长时间多长时间(f TMIC)?u动物体内研究的数据动物体内研究的数据:头孢菌素 60%青霉素类 50%碳青霉烯类 40%u回顾人体内研究的数据回顾人体内研究的数据:100%TMIC 临床治愈临床治愈(McKinnon,IJAA 2009)100%T4-5xMIC 临床及病原学治愈临床及病原学治愈(Li et al AAC 2007:1725-1730)最佳目标最佳目标 40-70%T4-5xMIC(很可能很可能)体外
31、研究显示体外研究显示beta-内酰胺类抗生素最佳杀菌浓内酰胺类抗生素最佳杀菌浓度约在度约在4倍倍MIC2.1细菌负荷的高低（拷贝数量细菌负荷的高低（拷贝数量/ml）是休克）是休克和死亡危险的强烈预测因子和死亡危险的强烈预测因子RelloJ,etal.Chest 2009;136;832-840细菌数量多，毒力强，是重症患者发生休克细菌数量多，毒力强，是重症患者发生休克和死亡的重要原因！和死亡的重要原因！2、细菌对抗生素的敏感性、细菌对抗生素的敏感性2.2微生物接种效果对抗生素剂量的影响微生物接种效果对抗生素剂量的影响在一些情况下，微生物的抗药性是由酶介导的，该酶可以改变抗生素的在一些情况下，微
32、生物的抗药性是由酶介导的，该酶可以改变抗生素的分子结构，使其失活。这会导致接种体效果的发生：分子结构，使其失活。这会导致接种体效果的发生：u细菌的数量与抗生素剂量明显相关：细菌的数量与抗生素剂量明显相关：与处理较少的细菌相比，当处理较与处理较少的细菌相比，当处理较多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降。所需处理的细菌越多，能多的细菌时，原本敏感的抗生素的效力下降。所需处理的细菌越多，能对抗生素造成破坏的酶越多，则达到预期效果所需的抗生素的量也就越对抗生素造成破坏的酶越多，则达到预期效果所需的抗生素的量也就越大。大。细菌繁殖很快，一般在菌繁殖很快，一般在2-3h内增加内增加1倍；倍；uMIC增加
33、与细菌浓度的增加相关增加与细菌浓度的增加相关:哌拉西林抗绿脓杆菌的哌拉西林抗绿脓杆菌的MIC在细菌浓度在细菌浓度为为10-5集落形成单位集落形成单位/毫升（毫升（CFU/ml)时是时是8.0ug/ml,但在细菌浓度是但在细菌浓度是10-9CFU/ml，MIC可能增加到可能增加到32-64ug/ml。u内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。内酰胺类抗生素接种体作用出现的频率比较频繁。DavidA,Williams,etal.Foyesprinciplesofmedicinalchemistry.2002,P948-949Maryannekoda-kimble,etal.Appliedthe
34、rapeuticstheclinicaluseofdrugs.2005,P56-232.3 ICU 2.3 ICU 的细菌敏感模式的细菌敏感模式lICU内病原体对抗生素的敏感性下降内病原体对抗生素的敏感性下降l需要增加剂量以达到需要增加剂量以达到PK/PD的目标值的目标值E.coliK.pneumoniaeH.influenzaeP.mirabilisP.aeruginosa876543210allisolatesICUAAC2010;54(6):2360-4如碳青霉如碳青霉烯类-设定定 PD目目标值为 40%或或 100%f TMIC-目目标浓度度-4 mg/L Vs 8 mg/L-使用使用
35、1g剂量与量与2g剂量量时明明显差差异！异！在在ICU内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌内，细菌负荷和接种效果使绿脓杆菌MIC值增加，值增加，抗生素要达到抗生素要达到PK/PD的目标值的目标值，其剂量必须相应增加！，其剂量必须相应增加！3、药物药物Vd的的影响影响:重症患者重症患者Vd增加增加3.1Vd的急性增加：扩容引起的血容量增加，毛细血管通透性的急性增加：扩容引起的血容量增加，毛细血管通透性增加使水从血管内移到血管外间隙：增加使水从血管内移到血管外间隙：重度脓毒症和脓毒症休克；重度脓毒症和脓毒症休克；低白蛋白血症：低白蛋白血症：40-50%的重症患者血白蛋白低于的重症患者血白蛋白低于25g
36、/L。在。在抗生素的分布相，抗生素的分布相，较高的最初未与白蛋白结合的药物较快的较高的最初未与白蛋白结合的药物较快的进入较大的血管外间隙和肾的清除率增加进入较大的血管外间隙和肾的清除率增加，引起血浆有效血，引起血浆有效血药浓度的降低；药浓度的降低；烧伤：烧伤：广泛毛细血管渗漏的发生，血管内液体大量的渗漏到广泛毛细血管渗漏的发生，血管内液体大量的渗漏到血管外间隙血管外间隙,大量的液体复苏，高代谢相时肾脏对药物的大量的液体复苏，高代谢相时肾脏对药物的CL增加；增加；其他原因：其他原因：AKI和和CRRT、胸腔积液、外科引流、体外循环、胸腔积液、外科引流、体外循环重症患者对不同理化性质抗生素重症患者
37、对不同理化性质抗生素Vd的影响的影响JasonA.Roberts,Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12,2070-2079重症患者低蛋白血症对优化抗生素剂量的影响重症患者低蛋白血症对优化抗生素剂量的影响3.3低白蛋白血症对低白蛋白血症对Vd的影响的影响改变药物改变药物-蛋白结合的主要影响因素蛋白结合的主要影响因素Vd蛋白结合力（续）蛋白结合力（续）-高结合高结合很重要很重要!-中度结合中度结合中等程度中等程度-很低结合很低结合没那么重要没那么重要Datasubmitted低蛋白血症对抗生素Vd、CL和t1/2的影响低蛋白血症导致抗生素Vd增大
38、增大，CL增加和增加和t1/2缩短，从而导致药物浓度降低缩短，从而导致药物浓度降低低蛋白血症时，高蛋白结合抗生素的推荐剂量增增加加初初始始剂剂量量增增加加给给药药次次数数4 4、增加的、增加的肾肾清除率清除率vsvs降低抗降低抗生素生素浓浓度度140ml/min/1.73m2140ml/min/1.73m2重症患者如何测定重症患者如何测定ClClCrCr?Cockroft-Gault?(Nephron1976;16:31)MDRD?(AnnInternMed1999;130:461)Jelliffeequation?(AmJNephrol2002;22:320)收集收集24小时尿液标本小时尿
39、液标本?收集收集8小时尿液标本小时尿液标本?收集收集4小时尿液标本小时尿液标本?收集收集2小时尿液标本小时尿液标本?SeCr?收集尿液标本对于收集尿液标本对于ICU病人来说是最准确病人来说是最准确的方法；的方法；因为其它方法主要用于普通病人因为其它方法主要用于普通病人(PongPediatrRes2005;58:83;WellsSAfrJSurg1997;35:20)优化重度脓毒症和脓毒症休克抗生素优化重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最初负荷剂量的最初负荷剂量最初最初24h首次剂量首次剂量-负荷剂量负荷剂量(LD)：单独依赖于药物的单独依赖于药物的Vd(LD=VdCt（目标药物浓度）（目标药物浓
40、度）)，与肝、肾功能无关，与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂应该高于常规的标准剂量；量；原因：原因：Vd增加、有大的增加、有大的细菌负荷量、细菌负荷量、微生物接种的影响使微生物接种的影响使ICU内病原体对抗生素的敏感性下降；内病原体对抗生素的敏感性下降；对水溶性抗生素有较大的影响：对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides。MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324优化重度脓毒症和脓毒
41、症休克抗生素优化重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量的最佳维持剂量药物的表观分布容积（药物的表观分布容积（VdVd）:决定决定负荷剂量和负荷剂量和按时给药疗法按时给药疗法的血药浓度的血药浓度药物的清除率（药物的清除率（ClCl）:决定决定维持剂量和维持剂量和下次给药的时间下次给药的时间必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导；导；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数；浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量。MartaUlldemolinsetal.CHEST20
42、11;139:12101220TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量根据肾功能，推荐肾排除抗生素的使用剂量按照肾功能的损害程度，根据肌酐清除率，按照肾功能的损害程度，根据肌酐清除率，调整和决定抗生素的维持剂量。调整和决定抗生素的维持剂量。MODS时抗生素时抗生素LD和和MD的普遍指南的普遍指南水溶性抗生素由于水溶性抗生素由于Vd增加，第一天给予高的负荷剂量；增加，第一天给予高的负荷剂量；然后根据肾功能状况调整抗生素剂量；然后根据肾功能状况调整抗生素剂量；脂溶性抗生素脂溶性抗生素Vd的变化不大，
43、第一天给予正常剂量，的变化不大，第一天给予正常剂量，然后根据肝功能状况调整抗生素剂量。然后根据肝功能状况调整抗生素剂量。MODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐推荐泰能、美平推荐泰能、美平LD1-2gq8h,MD1gq8h,AKI时时MD500mgq12h,RRT时时MD500mgq8h推荐厄他培南推荐厄他培南LD1gq12h,MD1gq12h,AKI时时MD500mgq12h,RRT时时500mgq8-12hMODS时特殊抗生素时特殊抗生素LD和和MD的剂量推荐的剂量推荐推荐利耐唑胺第一天推荐利耐唑胺第一天LD600mgq8-12h，肝功能衰竭，肝功能衰竭MD600m
44、gQ12h，AKIMD600mgq12h,RRTMD600mgq12h重症患者给予抗生素首次负荷和维持剂量重症患者给予抗生素首次负荷和维持剂量的流程图的流程图JasonA.Roberts,Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12,2070-2079重症脓毒症和脓毒症休克患者接受重症脓毒症和脓毒症休克患者接受CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量FissellWH.AdvChronicKidney.2013Jan;20(1):85-93u感染是感染是AKI死亡的主要原因，两个增加死亡的主要原因，两个增加CRRT通量的大的临床试验没有通量的大的临床试验
45、没有发现临床获益，同时增加发现临床获益，同时增加RRT时抗生素的清除可能导致时抗生素的清除可能导致抗生素亚治疗浓度抗生素亚治疗浓度和治疗失败的危险和治疗失败的危险；u来自我们组和其他组的数据显示，许多患者因来自我们组和其他组的数据显示，许多患者因AKI接受接受CRRT时，采用时，采用通用型抗生素解决方案的通用型抗生素解决方案的剂量时出现亚治疗浓度剂量时出现亚治疗浓度。CRRT时抗生素剂量的应用原则时抗生素剂量的应用原则CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82Principlesofantibacterialdosingincontinuousrenalreplacem
46、enttherapy.ChoiG,GomersallCD,TianQ,JoyntGM,FreebaimR,LipmanJGordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82CRRT时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的副时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的副作用；作用；优化的抗生素剂量依赖于优化的抗生素剂量依赖于PK的目标值和可能病原体的的目标值和可能病原体的MIC值值开始的剂量依赖于开始的剂量依赖于Vd,维持剂量依赖于维持剂量依赖于CL；CRRT的的CL依赖于
47、依赖于CRRT的剂量、模式和抗生素的过筛或饱的剂量、模式和抗生素的过筛或饱和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在肾功能衰竭时可能发生改变；肾功能衰竭时可能发生改变；个体患者体内外的大量的变量影响个体患者体内外的大量的变量影响CRRT时抗生素剂量的需要时抗生素剂量的需要量。量。GordonChoi，rtal.BloodPurif2010;30:195212ChoiG,etal.CritCareMed.2009Jul;37(7):2268-82不同抗生素的杀菌特征和不同抗生素的杀菌特征和PK目标值目标值GordonChoi,etal
48、BloodPurif2010;30:195212根据第一原则计算根据第一原则计算CRRT清除率的公式清除率的公式CLCVVH(post),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpostfilterhaemodilution;Qf,ultrafiltraterate;Sc,sievingcoefficient;CLCVVH(pre),clearancefromcontinuousveno-venoushaemofiltrationusingpre-filterhaemodilution;Qb,bloodflowrate;Qr
49、ep,predilutionreplacementrate;CLCVVHD,dialysateflowrate;Sd,saturationcoefficient;CLCVVHDF,clearancefromcontinuousveno-venoushaemodiafiltrationA.M.M.Y.Li，etal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)64,929937目前文献中接受目前文献中接受CRRT患者抗生素剂量的计算方法患者抗生素剂量的计算方法Css,measuredbloodconcentrationatsteadystate;CLANUR,
50、drugclearanceinanuricpatient;CLCRn,normalcreatinineclearance;CLCRtot,sumofrenalandextracorporealcreatinineclearance;CLEC,extracorporealclearance;CLN,normaltotaldrugclearance;CLNR,non-renalclearance;CLR,renalclearance;Danuria,recommendeddoseforanuricpatients;DN,doserecommendedforpatientswithnormalren
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